Файл: ТЭЛА (полные европейские рекомендации) 2014 года.pdf

90

http://CardioPlaneta.ru

теральными препаратами, как ВМГ, подкожные НМГ

Варфарин можно начинать в дозе 10 мг у молодых

или подкожный фондапаринукс. НМГ или фондапа-

(моложе 60 лет) в остальном здоровых амбулаторных

ринукс предпочтительны перед ВМГ для начальной

пациентов, и в дозе 5 мг у старших и тех, кто госпита-

антикоагулянтной терапии при ЛЭ, так как имеют

лизирован. Дневная доза изменяется согласно МНО

меньший риск вызвать серьёзные кровотечения

через 5-7 дней, чтобы добиться его уровня 2,0-3,0.

и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ)

Быстрое фармакогенетическое тестирование может

[273-276]. С другой стороны, ВМГ рекомендуется

упростить процесс подбора [286, 287]. В частности,

пациентам, у которых рассматривается прямая репер-

вариации двух генов могут вносить вклад в более чем

фузия, как и для тех, у кого серьёзно снижена функ-

на треть различающуюся дозировку. Один ген опреде-

ция почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или

ляет активность цитохрома CYP2C9, печёночного

имеющих тяжёлое ожирение. Эти рекомендации

изофермента, который метаболизирует S-энантиомер

основаны на коротком времени полувыведения ВМГ,

варфарина в его неактивную форму, тогда как другой

простотой наблюдения за его антикоагулянтыми

определяет активность эпоксид-редуктазы витамина

эффектами и возможностью быстрого блокирования

К, фермента, который активирует витамин К [288].

протамином. Дозирование ВМГ контролируется

Фармакогенетические алгоритмы включают генотип

активированным частичным тромбопластиновым

и клинические данные для адаптированного подбора

временем (АЧТВ; см. Веб-приложение, табл. 2) [277].

дозы варфарина. Опубликованные в 2012г результаты

НМГ, одобренные для лечения острой ЛЭ, пере-

исследования сравнения фармакогеномики со стан-

числены в таблице 10. НМГ не требуют постоянного

дартным подходом, показали снижение абсолютного

контроля, но при беременности рекомендуется пери-

числа случаев МНО, выходящего за пределы реко-

одически измерять анти-Ха-факторную активность

мендованного диапазона, на 10% в течение 1 месяца,

(уровни анти-Ха) [279]. Пиковые уровни анти-Ха-

в первую очередь, благодаря снижению случаев

фактора следует измерять спустя 4 часа после послед-

с МНО <1,5; это улучшение сопровождалось сниже-

ней инъекции и титровать значения прямо перед

нием частоты ТГВ на 66% [289]. В 2013г были опубли-

следующей дозой НМГ; целевой уровень — 0,6-1,0

кованы результаты трех больших рандомизирован-

Ед/мл для введения дважды в день, и 1,0-2,0 Ед/мл

ных исследования [290-292]. Во всех использовалась

при однократном введении [280].

первичная конечная точка в виде времени пребыва-

Фондапаринукс — это селективный ингибитор

ния в терапевтическом диапазоне (ВТД) (суррогатная

фактора Ха, вводимый один раз в день подкожно

характеристика эффективности антикоагулянтной

в дозе, подобранной по массе тела, не требующий

терапии) по МНО в течение 4-12 недель терапии.

мониторинга (табл. 10). У пациентов с острой ЛЭ

У 455 пациентов дозы варфарина подбирались

и без показаний к тромболизису фондапаринукс

с учётом генотипа, экспресс-тестом, что привело

ассоциирован с возвратом ВТЭ и риском больших

к достоверному умеренному повышению ВТД в пер-

кровотечений таким же, как при ВМГ [281]. При его

вые 12 недель, в сравнении с фиксированной дозой

применении не было зарегистрировано достоверных

3-дневного приёма (67,4% vs. 60,3%; р<0,001). Меди-

случаев ГИТ [282]. Подкожное введение фондапари-

ана времени до достижения терапевтического МНО

нукса противопоказано пациентам с тяжёлой почеч-

была снижена с 29 до 21 дня [292]. В другом исследо-

ной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/

вании 1015 пациентов сравнивалось дозирование

мин), потому что он накапливается и повышает риск

варфарина — на основании генотипа и клинических

кровотечения. Накопление также происходит у паци-

данных — с режимом приёма только на основании

ентов с умеренной почечной недостаточностью (кли-

клинических данных; существенного улучшения

ренс 30-50 мл/мин), а потому доза должна быть

в группах относительно друг друга не было по отно-

уменьшена на 50% [283].

шению к ВТД, достигнутому между 4 и 28 днём лече-

ния [291]. Недостаточное улучшение было также

5.2.2. Антагонисты витамина К

показано в исследовании 548 пациентов, в котором

Пероральные антикоагулянты следует начинать

сравнивались аценокумарол или фенпрокумон в виде

использовать как можно раньше, лучше всего в тот же

генотип-зависимого подбора дозы (и сочетании воз-

день, что и парентеральный препарат. АВК считаются

раста, пола, роста, массы, применения амиодарона)

“золотым стандартом” пероральной терапии уже более

и только на основании клинических данных [290].

чем 50 лет, и варфарин, аценокумарол, фенпрокумон,

В целом, результаты недавних исследований пока-

фениндион и флуиндион остаются доминирующими

зывают, что фармакогенетическое тестирование сверх

антикоагулянтами при ЛЭ [284]. Антикоагулянтная

клинических данных не улучшает качество антикоа-

терапия ВМГ, НМГ и фондапаринуксом должна быть

гулянтного лечения. Они также предполагают, что

продолжена как минимум 5 дней до уровня междуна-

дозирование, основанное только на клинических

родного нормализованного отношения (МНО) 2,0-3,0

данных, может быть лучше фиксированных режимов

в течение двух дней подряд [285].

дозирования, и указывают на необходимость улучше-

Препарат

Протокол

Дизайн

Лечение и

Длительность

Пациенты

Исходы

Исходы по

дозировки

по эффективности

безопасности

(результаты)

(результаты)

Дабигатран

RE-COVER [293]

Двойное

Эноксапарин/

6 месяцев

2539 пациентов

Возвратная ВТЭ или

Большое кровотечение:

слепое,

дабигатран (150

с острой ВТЭ

фатальная ЛЭ: 2,4%

1,6% на дабигатране,

двойное

мг х 2 раз/сут.)а

на дабигатране,

1,9% на варфарине

плацебо

или эноксапарин/

2,1% на варфарине

варфарин

RE-COVER II

Двойное

Эноксапарин/

6 месяцев

2589 пациентов

Возвратная ВТЭ или

Большое кровотечение:

[294]

слепое,

дабигатран (150

с острой ВТЭ

фатальная ЛЭ: 2,3%

15 пациентов

двойное

мг х 2 раз/сут.)а

на дабигатране,

на дабигатране и 22

плацебо

или эноксапарин/

2,2% на варфарине

на варфарине

варфарин

Ривароксабан

EINSTEINDVT

Открытое

Ривароксабан

3, 6, 12

3449 пациентов

Возвратная ВТЭ или

Большое или КЗМ

[295]

(15 мг х 2 раз/сут.

месяцев

с острым ТГВ

фатальная ЛЭ: 2,1%

кровотечение 8,1%

на 3 недели, затем

на ривароксабане,

на ривароксабане,

20 мг х 1 раз/сут.)

3,0% на варфарине

8,1% на варфарине

или эноксапарин/

варфарин

EINSTEIN-PE

Открытое

Ривароксабан

3, 6, 12

4832 пациента

Возвратная ВТЭ или

Большое или КЗМ

[296]

(15 мг х 2 раз/сут.

месяцев

с острой ЛЭ

фатальная ЛЭ: 2,1%

кровотечение: 10,3%

на 3 недели, затем

на ривароксабане,

на ривароксабане,

20 мг х 1 раз/сут.)

1,8% на варфарине

11,4% на варфарине

или эноксапарин/

варфарин

Апиксабан

AMPLIFY [297]

Двойное

Апиксабан (10 мг

6 месяцев

5395 пациентов

Возвратная ВТЭ или

Большое кровотечение:

слепое,

х 2 раз/сут. на 7

с острым ЛЭ

фатальная ЛЭ: 2,3%

0,6% на апиксабане

двойное

дней, затем 5 мг

и/или ЛЭ

на апиксабане,

и 1,8% на варфарине

плацебо

х 2 раз/сут.) или

2,7% на варфарине

эноксапарин/

варфарин

Эдоксабан

Hokusai-VTE

Двойное

НМГ/эдоксабан

Разная, 3-12

8240 пациентов

Возвратная ВТЭ или

Большое или КЗМ

[298]

слепое,

(60 мг х 1 раз/

месяцев

с острым ТГВ

фатальная ЛЭ: 3,2%

кровотечение 8,5%

двойное

сут.; 30 мг х 1 раз/

и/или ЛЭ

на эдоксабане,

на эдоксабане, 10,3%

плацебо

сут. при клиренсе

3,5% на варфарине

на варфарине

креатинина 30-50

мл/мин или массе

тела <60 мг) или

ВМГ или НМГ/

варфарин

ния системы контроля свёртывания крови в здраво-

с варфарином для лечения ВТЭ [293]. Первичным

охранении путём процедур, которые связывают изме-

исходом считалось 6-месячное событие рецидива

рение МНО с предоставлением пациенту обратной

симптоматической

объективно подтверждённой

связи и возможностью индивидуальных режимов

ВТЭ. Всего было включено 2539 пациентов, 21% с ЛЭ

дозирования.

и лишь 9,6% с ЛЭ и ТГВ. Парентеральные антикоагу-

лянты назначались в среднем на 10 дней в обеих груп-

5.2.3. Новые пероральные антикоагулянты

пах. В отношении конечной точки по эффективно-

Дизайн и главные находки исследований III фазы

сти, дабигатран не был хуже варфарина (ОР 1,10; 95%

в остром периоде и стандартной длительности анти-

ДИ 0,65-1,84). Не

было достоверных различий

коагулянтного лечения после ЛЭ или ВТЭ с не-вита-

и в отношении больших кровотечений (табл. 11),

мин-К-зависимыми антикоагулянтами (НВКА) обо-

но было меньше эпизодов вообще кровотечения при

бщены в таблице 11. В исследовании RE-COVER

приёме дабигатрана (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59-0,85).

прямой ингибитор тромбина дабигатран сравнивался

В сходном исследовании, RE-COVER II [294], вклю-

92

http://CardioPlaneta.ru

чившем 2589 пациентов и подтвердившем эти резуль-

варфарина в отношении первичного исхода по эффек-

таты (по первичному исходу эффективности: ОР 1,08;

тивности — рецидива ВТЭ или фатальной ЛЭ (ОР

95% ДИ 0,64-1,80; большому кровотечению ОР 0,69;

0,89; 95% ДИ 0,70-1,13). Главная конечная точка

95% ДИ 0,36-1,32) (табл. 11). Для общей популяции

по безопасности, большое или малое незначимое

RE-COVER по эффективности ОР было 1,09 (95% ДИ

кровотечение, возникала реже в группе эдоксабана

0,76-1,57) и по большим кровотечениям 0,73 (95% ДИ

(ОР 0,81; 95% ДИ 0,71-0,94; р=0,004 для преимуще-

0,48-1,11) [294].

ства) (табл. 11). У 938 пациентов, поступивших

В исследовании EINSTEIN-DVT и -PE [295, 296]

с острой ЛЭ и повышенным NT-proBNP (≥500 пг/мл)

пероральное лечение одним препаратом — риварок-

частота рецидива ВТЭ была 3,3% в группе эдоксабана

сабаном 15 мг х 2 раза/сут. в течение 3 недель, затем

и 6,2% в группе варфарина (ОР 0,52; 95% ДИ 0,28-

20 мг однократно — было изучено в сравнении с энок-

0,98).

сапарином/варфарином у пациентов с ВТЭ в рандо-

В целом, результаты исследований НВКА в лече-

мизированном, открытом дизайне по типу “не хуже”.

нии ВТЭ показывают, что эти препараты не хуже

В частности, EINSTEIN-PE включило 4832 пациента,

(в смысле эффективности) и возможно более без-

у которых была симптоматическая ЛЭ с или без ТГВ.

опасны (хотя бы в отношении больших кровотече-

Ривароксабан был не хуже стандартной терапии

ний), чем стандартные гепарин/АВК [299]. Высокие

по первичной конечной точке эффективности воз-

показатели ВТД были достигнуты для АВК во всех

вратной ВТЭ (ОР 1,12; 95% ДИ 0,75-1,68). Основной

исследованиях; с другой стороны, популяции иссле-

исход по безопасности (большое или клинически

дованных больных включали относительно молодых

значимое небольшое кровотечение) возникал с одной

пациентов, редко кто из них имел рак. К настоящему

той же частотой в обеих группах лечения (ОР для

времени, НВКА могут рассматриваться как альтерна-

ривароксабана 0,90; 95% ДИ 0,76-1,07) (табл. 11),

тива стандартному лечению. К моменту публикации

но большие кровотечения были реже в группе рива-

данных Рекомендаций, ривароксабан, дабигатран

роксабана, в сравнении со стандартной терапией

и апиксабан одобрены для лечения ВТЭ в Европей-

(1,1% vs. 2,2%; ОР 0,49; 95% ДИ 0,31-0,79).

ском Союзе; эдоксабан проходит рассмотрение. Опыт

В исследовании апиксабана AMPLIFY проводи-

применения НВКА пока всё ещё ограничен и про-

лось сравнение терапии одним пероральным препа-

должает накапливаться. Практические рекомендации

ратом прямым ингибитором Ха апиксабаном (10 мг х

по применению НВКА в разных клинических ситуа-

2 раза/сут. 7 дней, затем 5 мг х 2 раза/сут.) с принятой

циях и ведение пациента в случае осложнения крово-

терапией (эноксапарин/варфарин) у 5395 пациентов

течением, недавно были опубликованы Европейской

с острой ВТЭ, из которых 1836 имели ЛЭ (табл. 11)

Ассоциацией сердечного ритма [300].

[297]. Первичным исходом по эффективности был

рецидив симптоматического ВТЭ или смерть от ВТЭ.

5.3. Тромболизис

Главными исходами по безопасности были большое

Тромболитическое лечение острой ЛЭ восстанав-

кровотечение, большое плюс клинически значимое

ливает лёгочную перфузию быстрее, чем только ВМГ

небольшое кровотечение. Апиксабан не был хуже

[301, 302]. Ранее разрешение обструкции лёгочной

в сравнении с принятой терапией по исходам эффек-

артерии ведёт к быстрому снижению давления

тивности (относительный риск (ОР) 0,84; 95% ДИ

и сопротивления лёгочной артерии с последующим

0,60-1,18). Большие кровотечения возникали

улучшением функции ПЖ [302]. Гемодинамические

несколько реже на апиксабане в сравнении с обыч-

преимущества тромболизиса ограничиваются пер-

ной терапией (ОР 0,31; 95% ДИ 0,17-0,55; р<0,001 для

выми несколькими днями; у выживших различия

преимущества) (табл. 11). Композитный исход в виде

не сохраняются дольше одной недели после лечения

большого кровотечения и клинически значимого

[301, 303, 304].

малого был у 4,3% в группе апиксабана в сравнении

Одобренные режимы введения тромболитиков при

с 9,7% в группе обычной терапии (ОР 0,44; 95% ДИ

ЛЭ приводятся в интернет-приложении, табл. III; пока-

0,36-0,55; р<0,001).

зания к тромболизису в табл. IV. Ускоренные режимы

В исследовании HokusaI-ВТЭ сравнивался пря-

введения в течение 2 часов предпочтительны перед дол-

мой ингибитор фактора Ха эдоксабан со стандартной

гими инфузиями тромболитиков первого поколения

терапией у 8240 пациентов с острой ВТЭ (3319

в течение 12-24 часов [305-308]. Ретеплаза и десмо-

из которых имели ЛЭ), у которых исходно приме-

теплаза были сравнены с рекомбинантным тканевым

нялся гепарин как минимум 5 дней (табл. 11) [298].

активатором плазминогена (rtРА) при острой ЛЭ

Пациенты получали эдоксабан в дозе 60 мг/сут.

со сходными результатами в отношении параметров

(30 мг/сут при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин

гемодинамики [309, 310]; тенектеплаза проверялась

и массе тела <60 кг) или варфарин. Препарат иссле-

в сравнении с плацебо у пациентов с ЛЭ промежуточ-

дования назначался на 3-12 месяцев; всех пациентов

ного риска [253, 303, 311]. К настоящему времени,

наблюдали до 12 месяцев. Эдоксабан был не хуже

ни один из этих препаратов не одобрен для ЛЭ.

ВМГ в виде инфузии должен быть остановлен

карда, подтверждённое положительным тестом тро-

во время введения стрептокиназы или урокиназы; его

понина I или Т. Всего включено 1006 пациентов.

можно не останавливать при введении rtРА. У паци-

Первичным исходом по эффективности была при-

ентов,

получающих НМГ

или

фондапаринукс

нята суммарная смертность от всех причин или гемо-

к моменту, когда начинается введение тромболитика,

динамическая

декомпенсация/коллапс

в течение

инфузия ВМГ должна быть отсрочена на 12 часов

7 дней после рандомизации; она существенно снизи-

после последней дозы НМГ (2 раза/сут.) или на 24 часа

лась при применении тенектеплазы (2,6% vs. 5,6%

после последней инъекции НМГ или фондапари-

в группе плацебо; р=0,015; ОР 0,44; 95% ДИ 0,23-

нукса (1 раз/сут.). Учитывая риски кровотечения,

0,88). Преимущество тромболизиса было в основном

связанные с тромболизисом, и возможность необхо-

связано с существенным снижением уровня гемоди-

димости немедленной отмены или блокирования

намического коллапса (1,6% vs. 5,0%; р=0,002);

действия гепарина, кажется рациональным продол-

семидневная смертность от всех причин была низкой:

жать антикоагулянтную терапию ВМГ в течение

1,2% в группе тенектеплазы и 1,8% в группе плацебо

нескольких часов после окончания лечения тромбо-

(р=0,43). В другом рандомизированном исследова-

литиком, перед переходом на НМГ или фондапари-

нии сравнения НМГ и сочетания НМГ с внутривен-

нукс.

ным болюсом тенектеплазы у пациентов с ЛЭ проме-

В целом, >90% пациентов получают преимуще-

жуточного риска, леченные тенектеплазой имели

ства при применении тромболитика, как показано

меньше неблагоприятных событий, лучшую функцио-

данными эхокардиографии и клинической картины

нальную активность, более высокое качество жизни

в течение 36 часов [313]. Наибольшее преимущество

спустя 3 месяца [311].

обнаруживается, когда лечение начато в течение

Тромболитическая терапия несёт риск больших

48 часов от начала симптомов, но тромболизис может

кровотечений, включая внутричерепные кровоизлия-

всё ещё быть эффективен при длительности симпто-

ния. Анализ обобщённых данных исследований раз-

мов 6-14 дней [314].

ных тромболитических средств и режимов показал

Обзор рандомизированных исследований, выпол-

частоту внутричерепных кровоизлияний на уровне

ненных до 2004г, показал, что тромболизис может

1,9-2,2% [316, 317]. Увеличение возраста и наличие

быть связан с уменьшением смертности или реци-

сопутствующей

патологии было

ассоциировано

дива ЛЭ у пациентов высокого риска, которые посту-

с более высоким риском геморрагических осложне-

пают с нестабильной гемодинамикой [168]. В недав-

ний [318]. В исследовании PEITHO была показана

нем эпидемиологическом отчёте внутрибольничная

2%-ная встречаемость геморрагического инсульта

смертность от ЛЭ была ниже у нестабильных пациен-

после

тромболитической

терапии тенектеплазой

тов, которые получали тромболитическую терапию,

(против 0,2% в группе плацебо) у пациентов с ЛЭ

в сравнении с теми, которые не получали (ОР 0,20;

промежуточного риска. Большие

внутричерепные

95% ДИ 0,19-0,22; р<0,0001) [315]. Большая часть

кровоизлияния также были увеличены в группе

противопоказаний к тромболизису (см. табл. 4 Веб-

тенектеплазы, в сравнении с плацебо (6,3% vs. 1,5%;

приложения) может считаться относительной в слу-

p<0,001) [253]. Эти результаты подчёркивают необхо-

чае ЛЭ высокого риска (жизнеугрожающей).

димость повышения безопасности тромболитиче-

При отсутствии нарушения гемодинамики при

ского лечения у пациентов с повышенным риском

поступлении, клинические преимущества тромболи-

внутричерепных и других жизнеугрожающих крово-

зиса оставались противоречивыми многие годы.

течений. Стратегия использования сниженных доз

В рандомизированном сравнении гепарина и альте-

rtPA показала большую безопасность в группе “уме-

плазы у 256 нормотензивных пациентов с острой ЛЭ

ренной” ЛЭ в исследовании 121 пациента [319],

и признаками дисфункции ПЖ или ЛГ — по клини-

и в другом исследовании 118 пациентов с гемодина-

ческим

данным, эхокардиографии,

катетеризации

мической нестабильностью и “массивной обструк-

правых отделов сердца — тромболизис (в основном,

цией лёгких” были получены такие же результаты

вторичный) снижал частоту ухудшения состояния

[320].

Альтернативный

подход

может

состоять

до необходимости экстренного лечения (с 24,6%

в локальном катетерном управляемом ультразвуковой

до 10,2%; р=0,004), без влияния на смертность [252].

визуализацией применением тромболитика в малых

Недавно опубликовано исследование PEITHO [253].

дозах (Раздел 5.5).

Это было многоцентровое,

рандомизированное,

У пациентов с подвижными тромбами в правых

двойное слепое сравнение тромболизиса с единич-

отделах сердца терапевтические преимущества тром-

ным рассчитанным по массе внутривенным болюсом

болизиса остаются противоречивыми.

Хорошие

тенектеплазы плюс гепарин vs. плацебо плюс гепа-

результаты были получены в некоторых сериях слу-

рин. Пациенты с острой ЛЭ были включены, если

чаев [199, 200], но по другим данным краткосрочная

имели дисфункцию ПЖ, подтверждённую КТ-ангио-

смертность превышала 20%, несмотря на тромболи-

графией или эхокардиографией, и повреждение мио-

зис [184, 321, 322].

94

http://CardioPlaneta.ru