Добавлен: 03.05.2024
Просмотров: 16
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
собственно иммунитет вызывают антигенные пептиды, комплексированные с белками теплового шока. Так иммунизация белком gp96, полученным из клеток, трансфецированных геном -галактозидазы, вызывает цитотоксический иммунитет против определенного эпитопа -галактозидазы; аналогично иммунизация белком gp96 из клеток, экспрессирующих определенные антигены малого комплекса гистосовместимости, вызывает цитотоксический иммунитет против этих антигенов. Были идентифицировали вирусный эпитоп, ассоциированный с gp96, который был выделен из клеток, инфицированных этим вирусом; данный эпитоп не определялся с БТШ, выделенными из неинфицированных данным вирусом клеток. Также было воспроизведено in vitro комплексы gp96-пептид и Hsp70-пептид и показали на примере широкого спектра пептидов, что БТШ и пептиды сами по себе не вызывают иммунного ответа, но их комплексы (БТШ-пептидные комплексы — БТШ-ПК) обусловливают пролиферацию цитотоксических СD8(+)-лимфоцитов. Сходные результаты были получены и в других исследованиях. Способность БТШ к связыванию пептидов также подтверждается структурными исследованиями, в которых было показано наличие пептидсвязывающих карманов в молекулах Hsp70 и gp96. Предполагается, что наличие пептидсвязывающих структур в молекулах БТШ важно как для выполнения ими шаперонных внутриклеточных функций, так и для участия в процессах межклеточного взаимодействия при иммунных реакциях. В то же время, несмотря на значительное число исследований, структурные требования для связывания пептидов с БТШ остаются не до конца понятными, поскольку первичные аминокислотные последовательности пептидов, элюированных из комплексов с БТШ, весьма различны. Принципиально важным представляется тот факт, что из комплексов БТШ с пептидами, полученных из опухолевых клеток, выделяются и опухолевые антигены: Melan-A/ MART-1 для меланомы, CEA и EpCAM в случае колоректального рака и некоторые другие.
Свойства и функции белков теплового шока открывают широкие перспективы для их применения в медицине для производства самых разнообразных вакцин. В последние годы идентифицировано множество опухольассоциированных антигенов. Многие из них в настоящее время активно используются в клинической практике для диагностики злокачественных новообразований и определения их прогноза (-фетопротеин, PSA, мембранные антигены лейкоцитов). Однако попытки применения этих антигенов в качестве противоопухолевых вакцин пока что не увенчались успехом по ряду причин. Общая иммуногенность
опухоли определяется огромным числом антигенов, в то время как вклад одного антигена в общую иммуногенность опухоли незначителен. Кроме того, слишком мала вероятность обнаружения одного и того же антигенного пептида в большом количестве различных опухолей. В то же время БТШ, выделенные из опухолевых клеток, находятся в комплексе с широким спектром клеточных пептидов и теоретически могут нести в себе все антигены, присущие данной конкретной опухоли, весь ее антигенный репертуар. Соответственно, становится весьма привлекательной попытка применения противоопухолевых вакцин на основе очищенных БТШ-ПК, в первую очередь аутологичных (когда противоопухолевая вакцина приготавливается из опухолевой ткани самого больного). Компания Antigenics Inc. (США) разработала коммерческую форму аутологичной противоопухолевой вакцины на основе БТШ-ПК, получившую название Oncophage. Приготовление вакцины организовано следующим образом: хирургически удаленные метастазы опухоли замораживаются в жидком азоте и отправляются в лабораторию. Желательно получить не менее 3 г для приготовления непосредственно вакцины и, как правило, еще 1–2 г для проведения дополнительных исследований. В лаборатории из полученных образцов выделяются и очищаются БТШ-ПК. После контроля качества вакцина упаковывается и отсылается обратно в клинику. Первая попытка вакцинации аутологичными БТШ-ПК у людей была проведена на примере небольшой группы различных опухолей. Отмечено клиническое улучшение и активация Т-клеточного противоопухолевого ответа у некоторых больных. Впоследствии проведено значительное количество рандомизированных клинических исследований II–III фазы, включавших больных с самыми разнообразными видами опухолей, однако основное внимание было уделено возможностям лечения меланомы, рака почки (опухоли, наиболее чувствительные к иммунотерапии вообще) и колоректального рака (опухоль, экспрессирующая значительное число раково-эмбриональных антигенов).
Клиническая эффективность вакцин на основе БТШ-ПК в большинстве проведенных на сегодняшний день исследований I–III фазы оказалась весьма умеренной: общая частота ответов (полные + частичные) у больных солидными опухолями не превышала 10 %. Однако необходимо учитывать, что практически все проведенные на сегодняшний день исследования вакцин на основе БТШ-ПК планировались для оценки в первую очередь безопасности этой новой медицинской технологии и включали больных с поздними стадиями злокачественных опухолей, во многих случаях получавших ранее по несколько различных режимов химиотерапии, т. е. резистентных к любому доступному на сегодняшний день лечению. Дальнейшие исследования помогут выявить группы больных, у которых данный иммунотерапевтический режим будет наиболее эффективен, и определить оптимальные дозы вакцины. Возможно, такие вакцины будут наиболее эффективны на ранних стадиях онкологических заболеваний, в неоадъювантном режиме, для первичной, вторичной или третичной профилактики опухолей. Кроме того, широкие перспективы имеет применение БТШ в качестве адъювантов для создания вакцин против опасных инфекционных заболеваний. Ведутся работы по созданию вакцины против ВИЧ, основанной на БТШ. Разрабатываются новые подходы, которые позволят преодолеть многие недостатки аутологичных вакцин на основе БТШ, например: получение рекомбинантных БТШ или генетическая модификация опухолевых клеток, вакцинация БТШ, выделенными из бактериальных клеток или нормальных тканей и связанными с антигенными пептидами in vitro, создание химерных белков путем слияния БТШ и антигенных пептидов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, белки теплового шока представляются уникальным биологическим явлением, естественным адъювантом, многократно повышающим иммуногенность любого связанного с ними пептида. БТШ-ПК, полученные из опухолей, содержат не только нормальные пептиды, присущие всем тканям данного больного, но и все уникальные опухолеспецифические антигены, присущие данной опухоли. Это служит предпосылкой для исследования возможности создания аутологичных противоопухолевых вакцин на основе комплексов БТШ и внутриклеточных пептидов (БТШ-ПК). Можно надеяться, что в течение ближайших лет будут разработаны новые методы лечения, основанные на иммунных свойствах белков теплового шока, что позволит увеличить выживаемость больных с различными злокачественными новообразованиями.
СПИСОК ИЗУЧЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
-
Применение белков теплового шока в онкогематологии
Свойства и функции белков теплового шока открывают широкие перспективы для их применения в медицине для производства самых разнообразных вакцин. В последние годы идентифицировано множество опухольассоциированных антигенов. Многие из них в настоящее время активно используются в клинической практике для диагностики злокачественных новообразований и определения их прогноза (-фетопротеин, PSA, мембранные антигены лейкоцитов). Однако попытки применения этих антигенов в качестве противоопухолевых вакцин пока что не увенчались успехом по ряду причин. Общая иммуногенность
опухоли определяется огромным числом антигенов, в то время как вклад одного антигена в общую иммуногенность опухоли незначителен. Кроме того, слишком мала вероятность обнаружения одного и того же антигенного пептида в большом количестве различных опухолей. В то же время БТШ, выделенные из опухолевых клеток, находятся в комплексе с широким спектром клеточных пептидов и теоретически могут нести в себе все антигены, присущие данной конкретной опухоли, весь ее антигенный репертуар. Соответственно, становится весьма привлекательной попытка применения противоопухолевых вакцин на основе очищенных БТШ-ПК, в первую очередь аутологичных (когда противоопухолевая вакцина приготавливается из опухолевой ткани самого больного). Компания Antigenics Inc. (США) разработала коммерческую форму аутологичной противоопухолевой вакцины на основе БТШ-ПК, получившую название Oncophage. Приготовление вакцины организовано следующим образом: хирургически удаленные метастазы опухоли замораживаются в жидком азоте и отправляются в лабораторию. Желательно получить не менее 3 г для приготовления непосредственно вакцины и, как правило, еще 1–2 г для проведения дополнительных исследований. В лаборатории из полученных образцов выделяются и очищаются БТШ-ПК. После контроля качества вакцина упаковывается и отсылается обратно в клинику. Первая попытка вакцинации аутологичными БТШ-ПК у людей была проведена на примере небольшой группы различных опухолей. Отмечено клиническое улучшение и активация Т-клеточного противоопухолевого ответа у некоторых больных. Впоследствии проведено значительное количество рандомизированных клинических исследований II–III фазы, включавших больных с самыми разнообразными видами опухолей, однако основное внимание было уделено возможностям лечения меланомы, рака почки (опухоли, наиболее чувствительные к иммунотерапии вообще) и колоректального рака (опухоль, экспрессирующая значительное число раково-эмбриональных антигенов).
Клиническая эффективность вакцин на основе БТШ-ПК в большинстве проведенных на сегодняшний день исследований I–III фазы оказалась весьма умеренной: общая частота ответов (полные + частичные) у больных солидными опухолями не превышала 10 %. Однако необходимо учитывать, что практически все проведенные на сегодняшний день исследования вакцин на основе БТШ-ПК планировались для оценки в первую очередь безопасности этой новой медицинской технологии и включали больных с поздними стадиями злокачественных опухолей, во многих случаях получавших ранее по несколько различных режимов химиотерапии, т. е. резистентных к любому доступному на сегодняшний день лечению. Дальнейшие исследования помогут выявить группы больных, у которых данный иммунотерапевтический режим будет наиболее эффективен, и определить оптимальные дозы вакцины. Возможно, такие вакцины будут наиболее эффективны на ранних стадиях онкологических заболеваний, в неоадъювантном режиме, для первичной, вторичной или третичной профилактики опухолей. Кроме того, широкие перспективы имеет применение БТШ в качестве адъювантов для создания вакцин против опасных инфекционных заболеваний. Ведутся работы по созданию вакцины против ВИЧ, основанной на БТШ. Разрабатываются новые подходы, которые позволят преодолеть многие недостатки аутологичных вакцин на основе БТШ, например: получение рекомбинантных БТШ или генетическая модификация опухолевых клеток, вакцинация БТШ, выделенными из бактериальных клеток или нормальных тканей и связанными с антигенными пептидами in vitro, создание химерных белков путем слияния БТШ и антигенных пептидов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, белки теплового шока представляются уникальным биологическим явлением, естественным адъювантом, многократно повышающим иммуногенность любого связанного с ними пептида. БТШ-ПК, полученные из опухолей, содержат не только нормальные пептиды, присущие всем тканям данного больного, но и все уникальные опухолеспецифические антигены, присущие данной опухоли. Это служит предпосылкой для исследования возможности создания аутологичных противоопухолевых вакцин на основе комплексов БТШ и внутриклеточных пептидов (БТШ-ПК). Можно надеяться, что в течение ближайших лет будут разработаны новые методы лечения, основанные на иммунных свойствах белков теплового шока, что позволит увеличить выживаемость больных с различными злокачественными новообразованиями.
СПИСОК ИЗУЧЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
-
Zhang X, Yu W. Heat shock proteins and viral infection. Front Immunol. 2022 Aug 5;13:947789. doi: 10.3389/fimmu.2022.947789. PMID: 35990630; PMCID: PMC9389079. – URL: https://www-ncbi-nlmnihgov.translate.goog/pmc/articles/PMC9389079/?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=ru&_x_tr_hl=ru (дата обращения: 11.12.2022). -
Zininga T, Ramatsui L, Shonhai A. Heat Shock Proteins as Immunomodulants. Molecules. 2018 Nov 1;23(11):2846. doi: 10.3390/molecules23112846. PMID: 30388847; PMCID: PMC6278532. – URL: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC6278532/?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=ru&_x_tr_hl=ru (дата обращения: 11.12.2022). -
Zininga T, Ramatsui L, Shonhai A. Heat Shock Proteins as Immunomodulants. Molecules. 2018 Nov 1;23(11):2846. doi: 10.3390/molecules23112846. PMID: 30388847; PMCID: PMC6278532. – URL: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/30388847/ (дата обращения: 11.12.2022). -
К. Д. Никитин Белки теплового шока: биологические функции и перспективы применения [Текст] / К. Д. Никитин // Клиническая онкогематология . — 2008. — № 2. — С. 125-129. – URL: file:///C:/Users/pk5/Downloads/belki-teplovogo-shoka-biologicheskie-funktsii-i-perspektivy-primeneniya.pdf – Текст: электронный (дата обращения: 11.12.2022). -
Б. И. Кузник , Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА [Текст] / Б. И. Кузник , Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон // УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ . — 2011. — № 4. — С. 539-552. – URL: https://khavinson.info/assets/files/russ/2011-kuznik_lin_khav.pdf – Текст: электронный (дата обращения: 11.12.2022).
