Добавлен: 05.05.2024
Просмотров: 19
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Успешные испытания препаратов направленного действия на основе МКА и низкая токсичность большинства из них позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и значительно улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В ОНКОЛОГИИ
Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. XX века, когда использование ряда фармацевтических препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей у онкологияеских больных. Существует классификация этих препаратов, предложенная Ярилиным А.А. и Пинегиным Б.В.
Выделяются следующие группы иммуномодуляторов:
-
препараты микробного происхождения (БЦЖ, нуклеинат натрия, рибомунил, имудон и др.); -
пептидные препараты (тактивин, миелопид, тимоген и др.); -
цитокины и препараты на их основе (интерфероны, интерлейкины); -
синтетические препараты (левамизол, полудан, полиоксидоний, галавит, ликопид, имунофан и др.); -
препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты растений).
Самые ранние исследования относятся к применению микробных иммуномодуляторов. В списке этих препаратов - БЦЖ, Corynebacterium parvum, вирусы вакцины и болезни Ньюкасла, ОК-432, Lentinan, Krestin и некоторые другие.
Однако, клиническое значение в сегодняшней практике придается лишь БЦЖ, впервые примененной A. Morales в 1976 году. Ее применяли интракутанно, субкутанно, интратуморально и перорально, но в виду низкой эффективности и выраженных местных и системных реакций в настоящее время иногда применяют для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
Считается, что БЦЖ при этой форме рака является первой линией профилактики рецидивов болезни после трансуретральной резекции. Хотя в настоящее время в арсенале врачей имеются более эффективные и намного более безопасные препараты, успешно апробированные при данной патологии. Имеются немногочисленные публикации о случаях, когда в ответ на внутрипузырную БЦЖ - иммунотерапию развивались системные осложнения типа сепсиса с очагами специфического туберкулезного воспаления в печени, легких, почках и др. органах. В литературе опубликовано 4 случая, когда подобные осложнения приводили к летальному исходу. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалось усиление роста опухоли и более раннее возникновение метастазов.
Левамизол - Levamisol (Декарис) - антигельминтный препарат и иммуномодулятор применяется как стимулятор компонентов противоопухолевого иммунитета при ряде опухолей. В частности доказано, что дополнительная терапия этим препаратом после радикальных операций по поводу рака толстой кишки улучшает показатели выживаемости.
В России созданы и применяются несколько препаратов, относящихся к группе тимомиметиков: тималин, тактивин, тимостимулин. В действии этих препаратов много общего и четкое дифференцирование показателей к применению каждого из них при онкологических заболеваниях отсутствует. Преимуществом их является мягкость и корригирующий характер их воздействия, но т.к. все они являются экстрактами, содержащими комплекс полипептидов крупного рогатого скота, применять их следует с осторожностью больным, имеющим в анамнезе бронхиальную астму атопической формы и некоторые другие аллергические заболевания. Вышеперечисленных недостатков лишен синтетический тимомиметик тимоген. Тимоген представляет собой синтетический аналог природного иммуноактивного дипептида последовательности L-Glu-L-Trp.
Кроме того, препаратом, также лишенным этих недостатков, является имунофан представляющий собой гексапептид - аналог активного фрагмента гормонов тимуса. Он оказывает регулирующее влияние на иммунную систему, воздействуя на продукцию тимулина. В тесте Аз-РОК он по активности в 1000 раз превосходил тактивин. Результаты доклинических испытаний in vitro и in vivo и первые результаты клинических испытаний позволяют утверждать, что как регуляторный фактор имунофан весьма эффективен. Так, его введение пациентам приводит к нормализации количества и функционального состояния CD2+, CD3+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров-NK-клеток при их исходном снижении.
Следует отметить, что имунофан оказывает выраженное стресс-протективное действие как в эксперименте, так и в клинической практике, в частности, при предоперационной подготовке больных. При этом намного улучшаются все клинические показатели (сроки и характер заживления, развитие осложнений, рубцов и т.д.) как в раннем послеоперационном периоде, так и при наблюдении за пациентами в течение 1 - 2,5 лет.Это свойство препарата трудно переоценить у онкологических пациентов недавно проинформированных о своем диагнозе. Стресс-протекторный эффект позволяет врачу быстрее адаптировать пациента к процессу терапии и усилить его мотивацию к лечению, а следовательно и эффективность предпринимаемых лечебных мероприятий. Однако следует иметь в виду, что тимомиметики в отдельных случаях даже в терапевтических дозах могут приводить к стимуляции роста опухоли и метастазирования.
Выраженным детоксицирующим действием, весьма важным для онкологических больных, обладает другой иммуномодулятор полиоксидоний. Полиоксидоний является высокомолекулярной алифатической N-окисью, благодаря чему способен проявлять более высокую сорбирующую активность, чем её низкомолекулярные аналоги. Строение полиоксидония предопределяет его основные биологические свойства - нейтрализация и вывод из организма токсических соединений (включая металлы и различные токсины), превосходя при этом гемодез, полиглюкин, альбумин и др. Полиоксидоний также обладает иммунокорригирующей, противовоспалительной, антиоксидантной и мембранопротекторной функциями.При этом, особенно ценны на фоне химиотерапии его гепато- и ренопротекторные функции.
Иммунотропное действие полиоксидония направлено преимущественно на макрофагальное звено и другие механизмы врожденного иммунитета. При этом важно отметить, что до настоящего времени не выявлено побочных эффектов при применении препарата, случаев нежелательной перестимуляции или резкого угнетения иммунного статуса при длительном применении у онкологических больных, не зарегистрировано также и провоспалительных эффектов.
Восстанавливая сниженные реакции макрофагов, нейтрофилов, а затем и Т- и В-лимфоцитов, полиоксидоний практически не влияет на нормально функционирующие клетки и даже способен снизить активность цитопатогенных иммунокомплексных реакций или аутоиммунных реакций. Показано, что полиоксидоний, в отличие от стимуляторов иммунитета, не вызывает стимуляцию роста опухолей или их метастазирования.
Как видно из приведенных данных, в последние годы активность поиска и создания новых иммуномодулирующих активных субстанций и препаратов на их основе чрезвычайно активизировалась не только за рубежом, но и в нашей стране. Создание препаратов, обладающих возможностью повышать способность нормальных клеток организма переносить повреждающее действие цитостатических воздействий в процессе противоопухолевой терапии, при этом обладая минимальными побочными эффектами, что крайне важно, учитывая высокую токсичность применяемых в онкологии средств - все это характеризует препараты нового поколения.
Иммуномодуляторы не проявляют прямого противоопухолевого и антиметастатического действия, однако, при доклиническом исследовании иммуномодулятора, представляющего собой натриевую соль аминофталазина, была отмечена его способность не только усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-2 (ИЛ-2), NK-клеток и др., но и модификацией других биологических аспектов взаимоотношений организма-носителя и опухоли.
Данный препарат был зарегистрирован под названием «Галавит» в 1997г. Он разработан в ММА им. И.М. Сеченова и ЗАО ЦСМ «Медикор» и представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на механизмы, как на врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Важнейшим механизмом осуществления эффектов естественного врожденного иммунитета макрофагами является фагоцитоз с адсорбцией, поглощением и деструкцией патогенного материала. Это процесс, связанный с активацией дыхания клетки и синтезом активных форм кислорода (АФК), которые и являются главным «оружием» макрофагов.
В развитии процессов адаптивного иммунитета макрофаги также занимают важное место, находясь в самом начале активации каскада иммунокомпетентных клеток. Без макрофагов иммунный ответ обычно не развивается. Это связано с тем, что макрофаги являются абсолютно необходимыми для процесса «презентации» антигена - представления его иммунокомпетентным Т- и В-лимфоцитам в «удобном» виде - вместе с антигенами комплекса гистосовместимости; одновременно макрофаги выделяют вещества-активаторы иммунитета, прежде всего интерлейкин-1. Ингибирование таких эффектов может вести к иммунодефициту, и к процессам иммунной толерантности к специфическому антигену.
Адгезия макрофагов наблюдается как к чужеродным, так и к собственным клеткам организма, поэтому они играют важную роль и в процессах распознавания «свое-чужое», оберегая организм от развития аутоагрессивных реакций, инициируя процесс иммунной элиминации измененных клеток при их опухолевом перерождении.
Участие макрофагов, в так называемой, реакции «сингенной смешанной культуры лимфоцитов» показывает их участие и в процессах, обеспечивающих нормальную пролиферацию, рост и физическое замещение различных типов клеток в организме при многих физиологических и патологических процессах.
В этой же связи стоят реакции регуляции иммунокомпетентными клетками процессов гипертрофии и гиперплазии органов и тканей, процессы заживления ран, индукции и контроля роста опухолей, самообновления костной ткани, естественной и репаративной ауторегенерации самообновляющихся тканей паренхиматозных органов и слизистых.
Макрофаги как непосредственно «представляют» антиген лимфоцитам, так и выделяют целый ряд цитокинов (ФНО,ИЛ-1 и т.д.), влияющих на различные этапы иммунной реакции и на различные типы клеток. Важнейшим, из них является интерлейкин-1 (ИЛ-1), специфически влияющий на Т-хелперы, действующий на тимоциты и активированные В-клетки и Т-лимфоциты. Известно также выделение макрофагами фактора дифференцировки Т-клеток, описано выделение макрофагами ряда супрессорных факторов белковой и низко молекулярной природы, например, простагландинов.
Простагландины, активные ферменты кислорода, ИЛ-1, фактор некроза опухолей и ряд других веществ оказывают провоспалительный эффект и могут играть значительную роль при формировании различных патологических состояний.
Таким образом, эффекты макрофагов можно свести к пяти группам:
эффекты врожденного иммунитета, прежде всего фагоцитоз и выделение активных форм кислорода;
провоспалительные эффекты, связанные с выделением ряда цитокинов и провоспалительных цитокинов, в том числе АФК;
представление антигенов антигенраспознающим лимфоцитам;
иммунорегуляторные эффекты, связанные с выделением целого ряда факторов-регуляторов иммунитета, как стимулирующего, так и ингибирующего типа и влияющих на самые различные клетки иммунной системы;
эффекты «не иммунного типа», связанные, однако, с участием лимфоидных клеток и макрофагов с регуляцией роста и деления самых разных типов клеток непосредственно, а не через иммунные клетки-эффекторы (не через В-продуценты антител и не через клетки - «киллеры»), в целом - это адаптивные и биостимулирующие эффекты.
Доклинические испытания препарата Галавит показали:
1. Способность Галавита изменять скорость синтеза биологических макромолекул в макрофагах - РНК, ДНК и белка. Иными словами препарат способен регулировать активность генов синтеза цитокинов.При этом он проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез гиперактивированными макрофагами противовоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности.
2. Способность Галавита при воздействии in vitro на нейтрофильные гранулоциты и лимфоциты человека вызывает активацию гликолиза, пентозофосфатного цикла, липидного анаболизма и глутатион-зависимой антиоксидантной системы. То есть препарат проявлял как антиоксидантные свойства, так и прооксидантные свойства, поскольку стимулировал клеточное дыхание как аэробным, так и анаэробным способом, увеличивая продолжительность жизни и функции клеток в экстремальных условиях (воспаление, гипоксия, интоксикация и т.д.).
3. При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, их противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антиген представляющая функция макрофагов со снижением аутоагрессии, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диаррейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы, снижается аггрегационная способность тромбоцитов.
