Файл: Гаммааминомасляная кислота.pdf

Гамма-аминомасляная кислота
Важнейший медиатор ЦНС.
Главный тормоз для медиаторов нашего мозга
➢
Убирает лишние информационные потоки, «шум»
в нашем мозге
➢
Внимание,
настройка на определенный информационный поток,
➢
Двигательный контроль,
➢
Эмоциональный контроль,
➢
Защита от перегрузок
Ноотропы — это препараты, улучшающие высшие функции мозга человека.
Используются в случае травм мозга, инсультов или возрастных изменений или, например, тогда, когда мозг слишком медленно созревает или очень утомлен. Ноотропы влияют именно на обмен веществ в нейронах и на какие-то синаптические процессы воздействия почти не оказывают. Например,
настоящие ноотропы улучшают выделение энергии в митохондриях, улучшают состояние мембран нейронов, улучшают белковый обмен и так далее.

50
Основы передачи сигнала возбуждения
Около – 70 мВ

51
Синаптическая передача сигнала возбуждения

52
ГАМК-рецептор

53
Пути влияния не хлорный канал
1. Ингибиторы биосинтеза и дезаминирования ГАМК
2. Блокаторы высвобождения ГАМК
3. Агонисты и антагонисты ГАМК
4. Блокаторы хлорного канала (пробки)
5. Агонисты и антагонисты пуринового сайта
6. Агонисты и антагонисты бензодиазепинового сайта
7. Агонисты и антогонисты других сайтов связывания

54
Ингибиторы биосинтеза и дезаминирования ГАМК
1. Блокировка фермента трансаминирования ГАМК – аналоги ГАМК
2. Блокировка фермента декарбоксилирования Glu (Пиридоксальзависимый фермент)

55
Блокировка фермента трансаминирования
ГАМК – аналоги ГАМК
Основным препаратом, повышающим содержание ГАМК в ЦНС за счет блокировки трансаминазы,
является вальпроевая кислота
(- пропилвалериановая кислота) в виде ее солей (ацедипрол). Это одно из основных противоэпилептических средств.
OH
O
вальпроевая кислота
CN
CN
C
3
H
7
Br, NaOH
(C
4
H
9
)
4
NBr
H
2
O, H
+

Блокировка фермента декарбоксилирования
Glu (Пиридоксальзависимый фермент)
56
Образование гидразонов из пиридоксаля под действием гидразидов
N
HO
H
O
H
3
C
OP(O)(OH)
2
N
O
NH NH
2
N
C
HO
H
3
C
OP(O)(OH)
2
N NH
O
N
Замещение пиридоксаля в активном центре фермента его структурными аналогами
N
N
NH
2
HO
CH
3
N
N
N
Cl
H
3
C
H
3
C
CH
3
Токсопиримидин Кримидин

Блокаторы выхода нейромедиатора
Выход нейромедиатора торможения из нервного окончания может быть заблокирован токсином анаэробной спорообразующей бактерии Clostridium tetani, заражение которой вызывает болезнь столбняк.
В
организме
Clostridium
tetani
продуцирует два токсина
–
тетаноспазмин и
тетанолизин,
из которых наиболее токсичен тетаноспазмин (ЛД
50 510
-6
мг/кг при подкожном введении).
Тетаноспазмин гидролизует мембранные белки пресинаптической мембраны синапса торможения.

58
Аналоги ГАМК
Агонисты
Мусцимол
ε-Аминокапроновая кислота
Антагонисты
N
O
NH
2
HO
HN
O
NH
2
O
OH
O
H
2
N
Бикукулин

59
ГАМК в качестве ЛС
O
-
O
H
3
N
ГАМК, аминалон, гаммалон в суточной дозе от 1,5 до 3,0 г ГАМК
улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, мышление, память, оказывает психостимулирующее воздействие.
O
-
O
H
3
N
O
-
O
O
H
ГЭБ
O
-
O
O
H
O
-
O
H
3
N
HO
OH
O
O
O
ГОМК
O
O

60
Производные ГАМК с выраженным терапевтическим действием
COOH
CH
2
NH
2
Cl
Баклофен
(
-амино--(4-хлорфенил)масляная кислота)
OH
O
H
2
N
Прегабалин (Лирика)
OH
R
O
H
2
N

61
Производные ГАМК
O
O
H
3
N
Фенибут
(
-амино--фенилмасляная кислота)
O
-
O
HN
O
N
Пикамилон
O
-
O
HN
O
OH
CH
3
H
3
C
HO
Пантогам
COOH
CH
2
NH
2

Производные лактама ГАМК
N
O
H
N
O
NH
2
O
N
O
NH
2
O
Пирацетам
(Ноотропил)
Фенотропил
N
H
N
O
O
Ноопепт

63
Пути влияния не хлорный канал
1. Ингибиторы биосинтеза и дезаминирования ГАМК
2. Блокаторы высвобождения ГАМК
3. Агонисты и антагонисты ГАМК
4. Блокаторы хлорного канала (пробки)
5. Агонисты и антагонисты пуринового сайта
6. Агонисты и антагонисты бензодиазепинового сайта
7. Агонисты и антогонисты других сайтов связывания

Блокаторы хлорных каналов

Блокаторы хлорных каналов
NH
O
Аналогично действуют некоторые лактоны,
циклические мочевины и гетероароматические соединения с гидрофобными заместителями.
Капролактам

Блокаторы хлорных каналов
O
P
O
O
O
H
O
P
O
O
O
H
3
C
O
P
O
O
O
CH
3
H
3
C
O
P
O
O
O
CH
3
H
3
C
H
3
C
Циклические эфиры фосфорной кислоты и триметилолалканов. Токсичность растет с увеличением гидрофобности и объема радикала у четвертичного атома углерода. ЛД
50
ТББФ около 53 мкг/кг
Высокой токсичностью отличаются арилсилатраны, например, хлорфенилсилатран характеризуется значением ЛД
50
около 3 мг/кг:
Si
O
N
OO
Cl

Лиганды пуринового сайта
В умеренных дозах кофеин повышает умственную и
физическую работоспособность,
снимает сонливость и чувство усталости, однако большие дозы кофеина могут привести к
истощению и гибели нейронов
ЦНС.
NH
NH
O
O
NH
NH
C
2
H
5
O
O
O
Дифенилгидантоин
Фенобарбитал

Лиганды пуринового рецептора. Снотворно-седативные препараты
Большая группа седативно-снотворных средств представлена барбитуратами, общей формулы:
NH
NH
R
2
R
1
O
O
O
В формуле R
1
и R
2
представлены алкильными,
циклоалкильными и арильными группами; в сумме они должны иметь от четырех до двенадцати атомов углерода, причем ни один из радикалов не может быть метильной или бензильной группой.
Натриевые соли барбитуратов, в частности,
этаминал-натрий
(нембутал) и особенно его тиоаналог тиопенталнатрий, используются для парентерального введения:
C
C
2
H
5
N
NH
O
ONa
O
H
3
C
H
3
C
C
C
2
H
5
N
NH
O
SNa
O
H
3
C
H
3
C

Синтез фенобарбитала
CH
2
CN
+ O C
OC
2
H
5
OC
2
H
5
C
2
H
5
ONa
CH CN
COOC
2
H
5
CH CN
COOC
2
H
5
C
2
H
5
ONa
+ C
2
H
5
Br
C
C
2
H
5
CN
COOC
2
H
5
C
C
2
H
5
CN
COOC
2
H
5
H
2
N
C
HN
NHCN
+
C
C
2
H
5
N
NH
HN
NHCN
O
C
C
2
H
5
N
NH
HN
NHCN
O
H
2
O, H
C
C
2
H
5
NH
NH
O
O
O

Синтез фенобарбитала

Синтез пентобарбитала

Антагонист барбитуратов
73
Бемегрид
—
лекарственное средство,
аналептик
Химически бемегрид относится к производным
2,6-диоксопиперидина.
Применяется при передозировке барбитуратами и
в качестве средства,
стимулирующего дыхание

Лиганды индольного сайта рецептора хлорных каналов.
Бензодиазепины.
Бензодиазепины связываются с индольным сайтом, вытесняя блокирующий перестройку лиганд, но, заняв его место, не мешают структурной перестройке управляющего хлорным каналом ансамбля белков. Это, как и в случае барбитуратов, способствует более легкому прохождению сигнала торможения.
N
N
Cl
C
6
H
5
O
CH
3
N
NH
Cl
C
6
H
5
O
OH
Сибазон (диазепам)
Нозепам (тазепам)

Синтез феназепама
NH
2
Br
O
Cl
C
2
H
5
O
C
O
CH
2
NH
2
+
N
NH
Br
O
Cl
O
NH
2
Br
Cl
Cl
O
Cl
NH
2
Br

Получение хлордиазепоксида
NH
2
Cl
C
6
H
5
NOH
C
Cl
O
CH
2
Cl
N
N
C
6
H
5
CH
2
Cl
O
Cl
+
7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бен-зодиазепин-4-оксид
(хлордиазепоксид, либриум, элениум, клозепид и т.д.)
N
N
Cl
C
6
H
5
O
Cl
CH
3
NH
2
N
N
Cl
C
6
H
5
OH
Cl
NH
CH
3
N
N
C
6
H
5
O
NH CH
3

Антагонист бензодиазепинов
Флумазени́л
(Flumazenil)
—
лекарственное средство из группы детоксицирующих препаратов,
единственный известный антагонист бензодиазепиновых рецепторов.
Применяется в качестве антидота при острой интоксикации бензодиазепинами и/или небензодиазепиновыми снотворными средствами (золпидем, залеплон).
Флумазенил не является антагонистом эндогенных нейромедиаторов, не оказывает положительного действия при отравлении барбитуратами, этанолом и опиоидами.

Пропофол
OH