ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 17.03.2024
Просмотров: 10
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
1
Антигипертензивные средства – это лекарственные вещества, которые понижают уровень системного артериального давления (САД) и используют для лечения гипертонической болезни.
Для понимания принципов действия антигипертензивных средств необходимо уяснить механизмы регуляции САД и общие представления о патогенезе гипертонической болезни.
2
САД зависит от двух факторов – минутного объема кровотока (МОК), который характеризует производительность сердца как насоса, и общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), т. е. степени напряжения артерий и артериол.
В свою очередь, МОК зависит от ударного объема (сердечного выброса) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ударный объем (УО) регулируется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом к сердцу (ВВ).
ОПС регулируется преимущественно нейрогенным тонусом сосудов (НТ), который задается функцией сосудодвигательного центра и связанной с ним симпатической иннервацией сосудов, а также миогенным тонусом сосудов (МТ), зависящим от внутриклеточной концентрации Са2+ в миоцитах сосудов. МТ сосудов регулируется гуморальными факторами: гормон адреналин и полипептид ангиотензин повышают его, а полипептид брадикинин, метаболит аргинина оксид азота (NO) и простагландины Е2 и I2 понижают.
Начальные стадии гипертонической болезни проявляются как вегето-сосудистая дистония (вегетоневроз). Застойный очаг возбуждения в гипоталамусе вызывает повышение активности симпато-адреналовой системы (САС), представленной симпатичексой нервной системой и адреналоцитами надпочечников. САС повышает НТ, ССС и ЧСС, что приводит к росту ОПС и МОК, проявляющемся периодическими повышениями САД. В один из эпизодов повышения САД в процесс вовлекаются почки и это приводит к повышении активности ренин-ангиотензиновой системы. Конечный результат ее активации – повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II. Последний повышает МТ, усиливает секрецию альдостерона из надпочечников, который, действуя на почки, задерживает Nа+ и воду, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает ВВ. Это приводит к необратимому повышению САД.
Основные направления лечения гипертонической болезни – снижение высоких уровней МОК и ОПС и предотвращение повышения этих показателей кровообращения.
Из множества групп лекарственных веществ и отдельных препаратов, снижающих ОПС и МОК, согласно современным стандартам лечения гипертонической болезни практическое применение ограничивают ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАТР), бета-адреноблокаторами (β-АБ), антагонистами кальция (блокаторами п/з Са2+ каналов [AK]) и периферическими вазодилататорами.
3
К ИАПФ относят следующие препараты
Captoprilum,
Enalaprilum,
Lysinoprilum.
Выделяющийся из юкстагломерулярного аппарата почек в условиях ишемии протеолитический фермент ренин отщепляет от глобулина плазмы крови ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который подвергается действию АПФ. Последний отщепляет 2 аминкислотных остатка от С конца ангиотензина I и превращает его в ангиотензин II (AT II), который обладает высокой активностью. AT II взаимодействует с ангиотензиновыми рецепторами (АТР), имеющими разную локализацию. Активация АТР в миоцитах сосудов повышает их миогенный тонус и ОПС. Воздействие на кортикоциты надпочечников усиливает секрецию в кровь альдостерона, который, действуя на почки, вызывает задержку натрия и воды в организме, увеличивает ОЦК и повышает МОК. Кроме того, AT II вызывает развитие гипертрофии сердца, приводящей к сердечной недостаточности.
4
ИАПФ угнетают образование AT II и понижают его концентрацию в плазме крови. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, превращая его в неактивный каллидин, ИАПФ вызывают увеличение концентрации в плазме крови брадикинина. Последний через посредство брадикининовых рецепторов вызывает высвобождение из эндотелия сосудов расслабляющих факторов, которые понижают миогенный тонус сосудов и ОПС. Действуя на почки, брадикинин угнетает реабсорбцию натрия и усиливает выведение натрия и воды из организма, понижая ОЦК и МОК. Следовательно, снижая ОПС и МОК ИАПФ обладают выраженным антигипертензивным действием. Сердечный выброс, ЧСС и почечную фильтрацию ИАПФ не изменяют.
Кроме того, ИАПФ обладают органосберегающим действием, предотвращая и вызывая обратное развитие гипертрофии сердца и улучшая функциональное состояние почек. Это делает эту группу препаратов наиболее востребованной для лечения гипертонической болезни.
Продолжительность действия каптоприла 8 часов, эналаприла – 12 часов, лизиноприла – 24 часа.
Побочные эффекты ИАПФ связаны с накоплением брадикинина.
1.Сухой кашель и бронхоспазм.
2.Головная боль.
3.Ощущение усталости.
5
Указанных побочных эффектов лишена другая группа антигипертензивных средств – блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР), к числу которых относят
Losartanum,
Kandesartanum.
Эти препараты блокируют ангиотензиновые рецепторы и ослабляют влияние AT II на сосуды и надпочечники. Следствием этого является снижение ОПС, МОК и системного АД. В отличие от ИАПФ БАТР не вызывают повышения концентрации брадикинина в плазме крови. Также как и ИАПФ БАТР обладают органосберегающим действием. Продолжительность действия БАТР 12 – 24 часа.
Часто эту группу антигипертензивных средств используют в случае непереносимости из-за побочных эффектов ИАПФ.
6
В группу β-АБ относят следующие препараты
Anaprilinum,
Metoprololum,
Nebivololum.
Анаприлин неселективный β-АБ в равной степени блокирует оба подтипа β-адренорецепторов. Метопролол и особенно небиволол избирательно блокируют β1-адренорецепторы. Все перечисленные препараты лишены внутренней симпатомиметической активности.
β-АБ ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате этого снижается ЧСС (автоматизм) и ССС (сердечный выброс, УО), что приводит к снижению МОК и понижению системного АД. На фоне сниженых ЧСС и ССС уменьшается потребность сердца в кислороде. В начальном периоде применения β-АБ ОПС существенно не изменяется, однако через 2 – 3 недели происходит уменьшение миогенного тонуса сосудов и ОПС. Это обусловлено ослаблением функции ренин-ангиотензиновой системы. Блокируя β1-адренорецепторы юкстагломеру-лярного аппарата почек β-АБ угнетают секрецию ренина и последующее образование АТ II, понижая его концентрацию в плазме крови. Это и приводит к уменьшению ОПС. Небиволол стимулирует высвобождение из эндотелия релаксирующих факторов, что также приводит к снижению ОПС.
Продолжительность действия анаприлина 6 – 8 часов, метопролола – 12 часов, небиволола – 24 часа.
Как антигипертензивные средства β-АБ используют при сочетании гипертонической болезни с ИБС, глаукомой, хронической сердечной недостаточностью.
Применение неселективных и больших доз кардиоселективных β-АБ может приводить к развитию бронхоспазма, угнетению секреции инсулина, нарушению внутрисердечной проводимости.
7
Антагонисты кальция (АК) или блокаторы п/з Са2+ каналов включают следующие подгруппы и препараты:
производные фенилалкиламинов Verapamilum,
производные дигидропиридина Nifedipinum,
Amlodipinum,
производные бензотиазепиана Diltiazem.
Все перечисленные препараты блокируют высокопороговые Са2+ каналы L-типа и ограничивают поступление Са2+ в цитоплазму миокардиоцитов и сосудистых миоцитов. В свою очередь это приводит к понижению внутриклеточной концентрации Са2+. Блокада Са2+ каналов в синусном узле вызывает снижение ЧСС, а в сократительных миокардиоцитах желудочков приводит к уменьшению ССС. Оба эти эффекта вызывают уменьшение МОК и потребления кислорода сердцем. Вызываемое АК снижение кальциевой проводимости мембран сосудистых миоцитов приводит к снижению их тонуса и ОПС. Вызываемое АК двухкомпонентное снижение (за счет уменьшения МОК и ОПС) снижение системного АД делает их надежными антигипертензивными средствами.
АК используют преимущественно для лечения гипертензий, которые сочетаются с ИБС или тахиаритмиями.
8
В качестве антигипертензивных средств используют также препараты салуретиков, в частности
Hydrochlorothiazidum (тиазидные),
Spironolactonum (калийсберегающие),
Furоsemidum (петлевые).
Салуретики воздействуют на разные участки нефрона, угнетают реабсорбцию натрия и усиливают выведение натрия и воды из организма. Фуросемид и гидрохлоротиазид ингибируют транспортеры, обеспечивающие электронейтральный транспорт натрия через апикальную мембрану эпителиальных клеток канальцев. Спиронолактон – антагонист альдостерона
, угнетает образование натриевых каналов в мембранах клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Салуретики за относительно небольшой промежуток времени обеспечивают перемещение определенного объема жидкости из кровеносных сосудов в мочевыводящие пути. В результате снижаются ОЦК, венозный приток к сердцу и МОК. При длительном применении салуретики снижают уровень натрия в миоцитах, ревертируют работу натрий/кальциевого обменника, в результате чего снижается концентрация Са2+ в миоцитах и миогенный тонус сосудов.
Салуретики, обеспечивающие объемную и гемодинамическую разгрузку сердца используют для лечения гипертензии в сочетании с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью.
9
Вазодилататоры каксредства, понижающие тонус сосудов и ОПС, делят на нейротропные и миотропные.
К нейротропным вазодилататорам относят
Pentaminum, ганглиоблокатор и
Prazosini hydrochloridum, альфа-адреноблокатор.
Миотропные вазодилататоры представлены
Minoxidilum, активатор калиевых каналов,
Natrii nitroprussidum, донатор оксида азота,
Isosorbidi dinitras, имитатор действия оксида азота.
Пентамин неконкурентно блокирует Н-ХР нейронов вегетативных ганглиев и нарушает ганглионарную передачу. Празозин блокирует альфа-АР и ослабляет влияние симпатических нервов. Ослабление этих влияний снижает нейрогенный тонус сосудов и ОПС.
Миотропные вазодилататоры не влияют на симпатическую иннервацию. Миноксидил облегчает открытие К+ каналов при потенциале покоя (без деполяризации). При этом происходит гиперполяризация мембран миоцитов, деактивация п/з Са2+ каналов, расслабление миоцитов и снижение ОПС.
Натрия нитропруссид и изосорбид динитрат активируют гуанилатциклазу в цитоплазме сосудистых миоцитов, накапливается цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Последняя понижает внутриклеточную концентрацию Са2+, нарушает взаимодействие актина и миозина и снижает ОПС.
Однако расширение артериол увеличивает сердечный выброс, ЧСС и ССС. Это приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В условиях возрастающей симпатической активности может увеличиваться секреция ренина, приводящая к вторичному гиперальдостеронизму, задержке натрия и воды в организме.
