Файл: Хронические миелопролиферативные заболевания (рекомендации) 2011 года.pdf

Хронические миелопролиферативные заболевания

разу должны использоваться при бластном кризе МПЗ и при подозре нии на хронический миеломоноцитарный лейкоз; окрашивание на миелопероксидазу и железо — в случае перекрывания МПЗ и миело диспластических синдромов для выявления дефицита миелоперок сидазы и кольцевых сидеробластов.

8.Исследование обмена железа (феррокинетика): ферритин сыворот ки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом, гепсидин, гомоцистеин.

9.Определение концентрации витамина В12 и фолиевой кислоты в сы воротке и эритроцитах.

10.Определение уровня эритропоэтина в сыворотке.

11.Формирование эндогенных эритроидных колоний in vitro.

12.Биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, глобулины, мочевина, креатинин, мочевая кислота, калий, натрий, кальций, ще лочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, ЛДГ.

13.Полная коагулограмма плюс агрегация тромбоцитов (по показани ям — антитромбин III, фактор VIII, протеины С и S, D димеры).

14.Маркеры гепатитов В и С, сифилиса, ВИЧ.

15.Ультразвуковое исследование (допплерографическое) органов брюш ной полости (печень, почки, селезенка), сосудов портальной системы и артерий почек.

16.Эзофагогастродуоденоскопия плюс вены пищевода, желудка.

17.Эхокардиография.

18.Рентгенография органов грудной клетки.

19.Общий анализ мочи.

20.КТ грудной клетки и брюшной полости, КТ головы (турецкое седло).

21.Колоноскопия (по показаниям).

22.Определение маркеров наследственной тромбофилии.

23.Оксиметрия (кислородный статус артериальной крови): pH, парци альные давления кислорода и углекислого газа, насыщение гемогло бина кислородом, общая концентрация гемоглобина, фракции окси гемоглобина и дезоксигемоглобина, фракции функционально неак тивных метгемоглобина и карбоксигемоглобина, актуальное и стан дартное Р50, общая концентрация кислорода.

24.Определение массы циркулирующих эритроцитов и объема плазмы (ОЦК) радиоизотопным методом с 51Cr.

Диагностика Ph'негативных МПЗ по фазам болезни

В течении Ph негативных МПЗ различают две фазы, которые отража ют прогрессирующий характер заболевания. К ним относятся хрониче ская фаза и фаза бластной трансформации (бластный криз).

Хроническая фаза диагностируется в отсутствие каких либо призна ков бластной фазы.

Фаза бластной трансформации характеризуется снижением интенсив ности интрамедуллярного гемопоэза, что сопровождается развитием ци топений, усугублением симптомов интоксикации (конституциональных

74

Обследование и лечение при Ph негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях

симптомов). Бластный криз чаще наблюдается после развития миело фиброза, то есть ПМФ или посттромбоцитемического/постполиците мического миелофиброза.

ВОЗ определила два критерия, на основании которых диагностирует ся фаза бластной трансформации:

1)20% бластов в периферической крови или костном мозге;

2)изменения кариотипа: t[8;21][q22;q22], inv[16][p13;q22], t[16;16][p13;q22] или t[15;17][q22;q12]) независимо от процента бла стов.

Диагностические критерии ВОЗ (2008) классических Ph'негативных МПЗ

ИП

Основные критерии

Гемоглобин > 185 г/л у мужчин и > 165 г/л у женщин или другие дан ные о повышении массы эритроцитов.

Присутствие мутации V617F гена Jak2 или другой функционально по добной мутации, например мутации в экзоне 12 гена Jak2.

Второстепенные критерии

Биопсия костного мозга (с учетом возрастных изменений клеточно сти) выявляет рост трех линий (панмиелоз): с выраженной эритроид ной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной пролиферацией.

Уровень сывороточного эритропоэтина ниже нормы. Формирование эндогенных эритроидных колоний in vitro.

ЭТ

Постоянное количество тромбоцитов ≥ 450 × 109/л.

Биопсия костного мозга показывает пролиферацию в основном мега кариоцитарной линии с повышенным числом увеличенных, зрелых мегакариоцитов.

Нет значительного сдвига влево нейтрофильного гранулоцитопоэза.

Несоблюдение критериев ВОЗ для ИП, ПМФ, BCR/ABL положи тельного ХМЛ, миелодиспластических синдромов и других миелоид ных заболеваний.

Присутствие мутации V617F гена Jak2 или, в ее отсутствие, другого клонального маркера.

Нет данных о реактивном тромбоцитозе.

ПМФ

Основные критерии

Пролиферация мегакариоцитов и атипия, обычно сопровождающие ся ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом; в отсутствие зна

75

Хронические миелопролиферативные заболевания

чительного ретикулинового фиброза — префиброзная болезнь в кле точной фазе.

Несоблюдение критериев ВОЗ для ИП, BCR/ABL положительного ХМЛ, миелодиспластических синдромов и других миелоидных забо леваний.

Присутствие мутации V617F гена Jak2 или другого клонального мар кера (мутации W515K/L гена MPL); в отсутствие клонального марке ра — нет данных о вторичном фиброзе костного мозга.

Второстепенные критерии

Лейкоэритробластоз.

Повышение активности ЛДГ в сыворотке.

Анемия. Спленомегалия.

Исследования до назначения терапии

При планировании терапии необходимо учитывать клинические па раметры, используемые для стратификации риска (возраст и тромбозы в анамнезе для ИП; возраст, тромбозы в анамнезе и число тромбоцитов для ЭТ; возраст, уровень гемоглобина, число бластов, число лейкоцитов и конституциональные симптомы для ПМФ). Важно также учитывать общие факторы риска тромбоза, включая диабет, артериальную гипер тензию, курение и гиперхолестеринемию (табл. 2).

Таблица 2. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при эс сенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии

Гипертромбоцитоз (число тромбоцитов более 1500 × 109/л — потенциальный фактор риска кровоте чения при ЭТ.

1 Артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, диабет, курение.

Алгоритм лечения МПЗ

1.Постановка диагноза МПЗ: ИП, ЭТ, ПМФ или постполицитемиче ский/посттромбоцитемический миелофиброз.

2.Определение прогноза при ПМФ: известные прогностические факто

ры по IPSS — повышение числа бластов в костном мозге или перифе рической крови, гемоглобин < 100 г/л, лейкоцитоз при постановке диагноза > 25 × 109/л, число тромбоцитов < 100 × 109/л.

3.План кратковременной терапии. Облегчение клинических симптомов при ЭТ и ИП: зуд — антигистаминные средства; анемия — эритропо

76

Обследование и лечение при Ph негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях

этин, андрогены, талидомид, леналидомид; тромбоцитопения — преднизолон, талидомид, леналидомид; спленомегалия — гидрокси мочевина, спленэктомия.

4. Предупреждение сосудистых осложнений

Низкий риск: возраст ≤ 60 лет, отсутствие предшествующих сосуди стых осложнений, отсутствие сердечно сосудистых факторов риска.

ЭТ: аспирин в низких дозах, 50—100 мг. ИП: аспирин в низких дозах, кровопускания.

Промежуточный риск: возраст 40—60 лет, отсутствие предшествую щих сосудистых осложнений, наличие сердечно сосудистых факторов риска.

ЭТ: аспирин в низких дозах.

ИП: аспирин в низких дозах, кровопускания.

Высокий риск: возраст старше 60 лет, предшествующие тромбогемор рагические осложнения (эритромелалгии, геморрагии, связанные с ЭТ), сердечно сосудистые явления, число тромбоцитов более 1500 × 109/л — потенциальный фактор риска кровотечения при ЭТ.

ЭТ: аспирин в низких дозах + гидроксимочевина или интерфе рон α2b.

ИП: аспирин в низких дозах + кровопускания + гидроксимочевина или интерферон α.

5. План долговременной терапии

Наблюдение: мероприятия по предупреждению сосудистых осложне ний и смягчению симптомов согласно плану краткосрочной терапии. Мониторинг потребностей в изменении текущей терапии на основании числа периферических клеток крови, появления бластов в перифериче ской крови или увеличения их количества, усиления конституциональ ных симптомов, нарастания органомегалии.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток. При ЭТ, ИП и постпо лицитемическом/посттромбоцитемическом миелофиброзе четких пра вил для транплантации в отсутствие данных об эволюции в лейкоз нет. При ПМФ: пожилой контингент больных и пациенты с промежуточным и высоким риском прогрессии основного заболевания.

Лечение истинной полицитемии (ИП)

Терапия первой линии

Все пациенты с ИП должны получать сеансы кровопусканий для под держания гематокрита на уровне ниже 45% и низкие дозы аспирина (Тромбо АСС), 50—100 мг в день. Пациентам из группы высокого риска показана циторедуктивная терапия.

Плохая переносимость кровопусканий или потребность в частых кровопусканиях, увеличение размеров селезенки, тяжелые симптомы интоксикации, число тромбоцитов свыше 1500 × 109/л и прогрессирую щий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

77

Хронические миелопролиферативные заболевания

Пациентам из группы низкого риска, у которых сердечно сосудистые факторы риска находятся под контролем, циторедуктивные препараты не показаны.

Циторедуктивные препараты

Гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг). Суточная доза зависит от показателей периферической крови и не должна превы шать 2 г в сутки.

Интерферон2b (2а) (Интрон А, Роферон, Реаферон — обычные формы; ПегИнтрон, Пегасис — пегилированные формы). Иммуномодуляторы ис пользуются в клеточной фазе ИП. Особую группу составляют молодые па циентки репродуктивного возраста, у которых наступление беременности является прямым показанием к назначению препаратов интерферона α.

Обычные формы интерферона α вводят внутримышечно по 3—5 млн МЕ 3 раза в неделю (через день). Пегилированные формы вводят под кожно: ПегИнтрон по 100 мкг в неделю, Пегасис по 180 мкг в неделю; возможно снижение дозы препарата на 25% при условии сохранения полной клинико гематологической ремиссии. Длительность терапии определяется результатами количественной оценки мутации V617F гена Jak2. Ее проводят в первые 3 месяца терапии с последующими контроль ными исследованиями каждые 6 месяцев. В случае возникновения гема тологической (цитопении) и негематологической токсичности (сла бость, гриппоподобный синдром, миалгия, артралгия) делают перерыв в лечении до восстановления показателей крови и купирования нежела тельных клинических симптомов; при возобновлении инъекций снижа ют дозу вводимого препарата на 25—50%. При появлении депрессивного состояния лечение необходимо отменить.

Данные препараты применяются в качестве терапии первой линии у пациентов до 60 лет включительно. Гидроксимочевину у молодых паци ентов (младше 40 лет) нужно использовать с осторожностью. У пациен тов старше 70 лет применяется Миелосан (бусульфан), 2—6 мг в сутки, с тщательным мониторингом числа клеток крови.

Изменение терапии и терапия второй линии

К выбору миелосупрессивных средств второй линии при ИП нужно подходить тщательно, потому что некоторые препараты, назначаемые после гидроксимочевины, могут увеличить риск развития острого лейко за. Заслуживает внимания интерферон α, поскольку он не является лей комогенным.

Пациенты с ИП из группы низкого риска в возрасте более 60 лет или после развития тромботических и геморрагических осложнений нужда ются в назначении гидроксимочевины. Признаки прогрессирования ос новного заболевания (возрастание числа лейкоцитов и/или тромбоци тов, увеличение размеров селезенки) и плохая переносимость кровопус каний могут потребовать начала циторедуктивной терапии (Гидреа, ин терферон α). Пациентам, не переносящим гидроксимочевину или

78