Файл: Хронические миелопролиферативные заболевания (рекомендации) 2011 года.pdf

Хронические миелопролиферативные заболевания

в сутки при ХФ и 600 мг в сутки при ФА и БК у взрослых. Дозы иматини ба при различных фазах болезни на момент диагноза представлены в табл. 1.

Таблица 1. Дозы иматиниба

Показанием к повышению дозы иматиниба являются неудача тера пии или субоптимальный ответ. Определения этих понятий в соответст вии с критериями международной организации European Leukemia Net 2009 г. приведены в табл. 3.

Снижение дозы иматиниба показано при развитии токсических эф фектов (табл. 9—11).

2.2. Оценка эффективности терапии

Результаты терапии оцениваются по данным гематологического, ци тогенетического и молекулярного методов исследования (табл. 2). В зави симости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа.

Учитывая сроки достижения гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа, согласно критериям международной организа ции European Leukemia Net 2009 г. пациентов можно четко разделить на три группы в соответствии с характеристикой ответа на терапию имати нибом: оптимальный, субоптимальный или неудача терапии (табл. 3) [13, 15].

Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе и без рецидивной выживаемости пациентов в течение 7—8 лет. При оптималь ном ответе лечение иматинибом продолжают в прежней дозе.

Вообще, достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) расценивается как ранний бла гоприятный прогностический признак длительной выживаемости без прогрессирования (при условии продолжения постоянной терапии) [16]. Однако в настоящее время эти результаты не являются показанием к прекращению терапии ИТК, так как за пределами чувствительности ме тодов могут оставаться опухолевые клетки, которые при прекращении лечения или длительных перерывах в терапии могут стать источником резистентных клонов.

26

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Таблица 2. Виды ответа при терапии ИТК

1 При неинформативном СЦИ определение ПЦО может быть основано на результатах FISH ( анализ не менее 200 ядер).

2 Для стандартизации необходим пересчет каждого результата в международную шкалу (IS). С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR ABL менее чем на 1 lg нуж дается в подтверждении при повторном анализе.

Субоптимальный ответ означает, что у больного отмечается выражен ный благоприятный эффект от терапии, но шансы на достижение опти мального ответа снижены. Возможно как продолжение лечения имати нибом в прежней дозе, так и увеличение дозы до 600—800 мг в сутки. При выявлении у больного субоптимального ответа и одновременном нали чии факторов предостережения оправдан ранний переход на ИТК2 (ни лотиниб или дазатиниб) [15].

Неудача терапии предполагает низкую вероятность длительной безре цидивной выживаемости, в связи с чем необходим переход на лечение ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб).

Факторы предостережения — биологические признаки агрессивного течения заболевания, требующие более тщательного наблюдения за боль ным.

Для оценки эффективности терапии, раннего выявления необходи мости смены терапии, а также оценки токсичности необходимо прово

27

Хронические миелопролиферативные заболевания

дить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно генетических показателей (табл. 2 и 3). Рекомендуемая частота обследования больных представлена в табл. 4.

Таблица 3. Определение вида ответа на терапию иматинибом в качестве первой линии у больных с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе

БМО — большой молекулярный ответ (уровень транскрипта BCR ABL < 0,1%); ДХА — дополнитель ные хромосомные аберрации; ПГО — полный гематологический ответ; ПЦО — полный цитогенети ческий ответ.

1 Мутации в киназном домене BCR ABL, при которых сохраняется чувствительность к иматинибу.

2 Мутации в киназном домене BCR ABL, которые обусловливают резистентность к иматинибу.

Таблица 4. Частота обследования больных ХМЛ, получающих ИТК

БМО — большой молекулярный ответ; ПГО — полный гематологический ответ; ПЦО — полный ци тогенетический ответ.

28

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

2.3. Терапия второй линии

При неудаче терапии и/или непереносимости иматиниба (в разделе 2.4 указаны основные виды токсичности при терапии ИТК) больные долж ны быть переведены на терапию ИТК2 (нилотиниб или дазатиниб). При субоптимальном ответе возможны следующие варианты: продолжение терапии иматинибом в прежней дозе, повышение дозы иматиниба на один уровень или переход на терапию ИТК2. Конкретные рекомендации по тактике действий при субоптимальном ответе на терапию иматини бом будут выработаны после получения результатов проводящихся в на стоящее время сравнительных клинических исследований.

2.3.1. Обследование перед переходом на терапию второй линии (ИТК2)

Обязательные исследования

Жалобы, анамнез, объективный статус (размеры печени и селезенки).

Клинический анализ крови.

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы.

Цитогенетическое исследование костного мозга (G banding). При от сутствии Ph хромосомы (возможны скрытые транслокации) либо не достаточном количестве метафаз показано исследование FISH.

Количественная ПЦР (с оценкой результата по международной шка ле IS).

Определение мутаций киназного домена BCR ABL методом прямого секвенирования (всем пациентам с цитогенетической и гематологич ской резистентностью при ХФ, ФА и БК).

HLA типирование пациентам и их сиблингам — у кандидатов для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло ТГСК).

Анализ сопутствующей патологии.

Биохимические маркеры крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, моче вая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, ще лочная фосфатаза, глюкоза, липаза, электролиты — калий, натрий, кальций, фосфор, магний).

ЭКГ стандартная в 12 отведениях, с измерением интервала QTcF (ин тервал QT, корригированный по Fridericia).

ЭхоКГ.

Рентгенография органов грудной клетки.

Анализ мочи по Нечипоренко, Зимницкому, проба Реберга (по пока заниям).

Ультразвуковое исследование (брюшной полости — печени, селезен ки, почек, поджелудочной железы; щитовидной железы; органов ма лого таза).

Исследования по показаниям

Цитохимическое исследование бластных клеток (только в фазе БК). Иммунофенотипирование бластных клеток (только в фазе БК).

29