ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 20.03.2024
Просмотров: 7
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
62
Опиоидные анальгетики в нашей стране остаются наиболее проблематичными и одиозными препаратами. Практически у каждого врача есть примеры из жизни, когда из-за нелегального использования наркотиков распадались благополучные семьи, рушились судьбы близких людей. Возможно поэтому, когда приходится назначать сильный опиоидный анальгетик, мы внутренне сопротивляемся до последнего, боясь сделать пациента нар- козависимым, а также не хотим лишней волокиты с оформлением учетного рецепта. Но есть состояния, когда мы не можем обойтись без наркотических средств, — это тяжелый болевой синдром, который не удается контролировать более доступными препаратами у онкологических и неонкологических) пациентов. Здесь неуместны колебания и сентименты, необходимо быстро и точно выбрать препарат, который позволит полноценно контролировать боль и принесет наименьший вред пациенту. Для этой цели давно создано множество разных неинвазивных опиоидных средств. В целом в странах ЕЭС применяются около 60 лекарственных форм опиоидных препаратов (без учета комбинированных форм, например, кодеин + парацетамол и проч. В России сейчас используются только 6 неинвазивных форм опиоидных анальгетиков для терапии хронической боли морфина сульфат — таблетки продленного действия
(12 ч морфина сульфат — капсулы продленного действия
(12 ч трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь нач пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки трамадола гидрохлорид в виде таблеток трамадола гидрохлорид в виде капсул.
По сути, при назначении сильных опиоидов для выбора раньше было только два препарата по МНН: морфин Сильные опиоидные анальгетики в терапии хронического болевого синдрома. Какой препарат предпочесть?
Г.Р. АБУЗАРОВА, Р.Р. САРМАНАЕВА, СЕ. ЛАПИНА, СВ. КУЗНЕЦОВ
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. ПА. Герцена — филиал ФБГУ Национальный медицинский исследовательский радиологический центр (дир. — акад. РАН АД. Каприн) Минздрава России, Москва, Россия
Согласно современным российским рекомендациям по терапии боли у пациентов паллиативного профиля, использование опиоидных анальгетиков при терапии хронического болевого синдрома (ХБС) является обоснованной необходимостью. Однако побочные эффекты, которые сопровождают опиоидную терапию, зачастую ограничивают их эффективность и снижают качество жизни пациентов. До последнего времени в нашей практике для терапии тяжелых ХБС было всего два сильнодействующих опиоидных препарата морфин (таблетки, капсулы) и ТТС фентанила. С 2017 г. появляется третий препарат — оксикодон/налоксон. В обзоре рассмотрены показания к применению того или иного препарата с учетом их фармакокинетики и метаболизма, особенностей их лекарственной формы и зарубежного опыта их использования.
Ключевые слова терапия хронической боли, сильные опиоидные анальгетики, фармакология, клиническое применение opioid analgesics in therapy for chronic pain syndrome. Which drug should be preferred?
G.R. ABUZAROVA, R.R. SARMANAEVA, S.E. LAPINA, S.V. KUZNETSOV
P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia,
Moscow, Russia
According to current Russian recommendations for pain therapy in palliative patients, the use of opioid analgesics is justified as necessary in treating chronic pain syndrome (CPS). However, the side effects of the agents, which accompany opioid therapy, often limit their efficacy and reduce quality of life in patients. Until recently, there have been only two highly potent opioid drugs, such as morphine (tablets, capsules) and TTS fentanyl, to treat severe CPS in our practice. A third drug (oxycodone/naloxone) has been available since 2017. The review considers indications for the use of this or that drug in terms of their pharmacokinetics and metabolism, their characteristics of their dosage forms, and foreign experience of their use.
Keywords: chronic pain therapy, strong opioid analgesics, pharmacology, clinical application.
© Коллектив авторов, 2017
Абузарова Гюзель Рафаиловна
— др мед. наук, рук. центра паллиативной помощи онкологическим больным e-mail: abuzarova_mnioi@bk.ru;
ORCID: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
62
Опиоидные анальгетики в нашей стране остаются наиболее проблематичными и одиозными препаратами. Практически у каждого врача есть примеры из жизни, когда из-за нелегального использования наркотиков распадались благополучные семьи, рушились судьбы близких людей. Возможно поэтому, когда приходится назначать сильный опиоидный анальгетик, мы внутренне сопротивляемся до последнего, боясь сделать пациента нар- козависимым, а также не хотим лишней волокиты с оформлением учетного рецепта. Но есть состояния, когда мы не можем обойтись без наркотических средств, — это тяжелый болевой синдром, который не удается контролировать более доступными препаратами у онкологических и неонкологических) пациентов. Здесь неуместны колебания и сентименты, необходимо быстро и точно выбрать препарат, который позволит полноценно контролировать боль и принесет наименьший вред пациенту. Для этой цели давно создано множество разных неинвазивных опиоидных средств. В целом в странах ЕЭС применяются около 60 лекарственных форм опиоидных препаратов (без учета комбинированных форм, например, кодеин + парацетамол и проч. В России сейчас используются только 6 неинвазивных форм опиоидных анальгетиков для терапии хронической боли морфина сульфат — таблетки продленного действия
(12 ч морфина сульфат — капсулы продленного действия
(12 ч трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь нач пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки трамадола гидрохлорид в виде таблеток трамадола гидрохлорид в виде капсул.
По сути, при назначении сильных опиоидов для выбора раньше было только два препарата по МНН: морфин Сильные опиоидные анальгетики в терапии хронического болевого синдрома. Какой препарат предпочесть?
Г.Р. АБУЗАРОВА, Р.Р. САРМАНАЕВА, СЕ. ЛАПИНА, СВ. КУЗНЕЦОВ
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. ПА. Герцена — филиал ФБГУ Национальный медицинский исследовательский радиологический центр (дир. — акад. РАН АД. Каприн) Минздрава России, Москва, Россия
Согласно современным российским рекомендациям по терапии боли у пациентов паллиативного профиля, использование опиоидных анальгетиков при терапии хронического болевого синдрома (ХБС) является обоснованной необходимостью. Однако побочные эффекты, которые сопровождают опиоидную терапию, зачастую ограничивают их эффективность и снижают качество жизни пациентов. До последнего времени в нашей практике для терапии тяжелых ХБС было всего два сильнодействующих опиоидных препарата морфин (таблетки, капсулы) и ТТС фентанила. С 2017 г. появляется третий препарат — оксикодон/налоксон. В обзоре рассмотрены показания к применению того или иного препарата с учетом их фармакокинетики и метаболизма, особенностей их лекарственной формы и зарубежного опыта их использования.
Ключевые слова терапия хронической боли, сильные опиоидные анальгетики, фармакология, клиническое применение opioid analgesics in therapy for chronic pain syndrome. Which drug should be preferred?
G.R. ABUZAROVA, R.R. SARMANAEVA, S.E. LAPINA, S.V. KUZNETSOV
P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia,
Moscow, Russia
According to current Russian recommendations for pain therapy in palliative patients, the use of opioid analgesics is justified as necessary in treating chronic pain syndrome (CPS). However, the side effects of the agents, which accompany opioid therapy, often limit their efficacy and reduce quality of life in patients. Until recently, there have been only two highly potent opioid drugs, such as morphine (tablets, capsules) and TTS fentanyl, to treat severe CPS in our practice. A third drug (oxycodone/naloxone) has been available since 2017. The review considers indications for the use of this or that drug in terms of their pharmacokinetics and metabolism, their characteristics of their dosage forms, and foreign experience of their use.
Keywords: chronic pain therapy, strong opioid analgesics, pharmacology, clinical application.
© Коллектив авторов, 2017
Абузарова Гюзель Рафаиловна
— др мед. наук, рук. центра паллиативной помощи онкологическим больным e-mail: abuzarova_mnioi@bk.ru;
ORCID: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, продленного действия (таблетки МСТ-континус или морфина сульфат капсулы) либо ТТС фентанила (Фендивия,
Дюрогезик).
В 2017 г. в нашу страну поступили начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г.
Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них. Морфин
Общие сведения Опиум и его производные употребляются в медицине более 5 тыс. лета может и значительно больше, поскольку маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, возраст которых оценивают в 30 тыс. лет. Применение опиума в медицине описано в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян. Парацельс, практиковавший в Европе в средние века, создал свой знаменитый волшебный эликсир — Лауданум, содержащий опийный соки активно применял его у взрослых и детей от боли, бессонницы, кашля, поноса и пр. Немецкий химик Фридрих
Сертюрнер из Ганновера в 1803 г. выделил из опиумного сока чистое вещество, которое назвал морфином в честь бога сновидений — Морфея. Отсюда и началась научная история всех опиоидных препаратов. Сейчас морфин является золотым стандартом в терапии боли, поскольку он наиболее изучен и его эффект принят за эталон при сравнении эффекта других опиоидных препаратов. Так, например, гидроморфон имеет эквианальгетическое соотношение к морфину 7—8/1, те. гидроморфон сильнее морфина враз соответственно, соотношение трама- дола к морфину 0,2—0,1/1, те. морфин сильнее трамадо- ла, как минимум, враз Фармакология В фармакологическом отношении морфин является истинным агонистом преимущественно
μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа (μ1- рецепторы вызывают аналгезию, рецепторы — центральную депрессию дыхания, гипотонию и запоры. Морфин не всасывается в полости рта и характеризуется достаточно низкой биодоступностью при пероральном приеме. По разным данным, от 20 до 50% (в среднем 30%) препарата поступает в системный кровоток из-за невысокой кишечной адсорбции, а также выраженного пристеночного метаболизма и эффекта первого прохождения через печень. Морфин характеризуется невысокой степенью связывания с белками крови — 20—35%. Метаболизм препарата в основном происходит в печении в почках с образованием активных метаболитов, основные из которых морфин-3-глюкоронид и морфин-6-глюкоронид. Считается, что морфин-6-глюкоронид активнее основного вещества враз. Помимо этих веществ в процессе метаболизма в небольших количествах вырабатывается кодеин. Хотя основной метаболизм морфина осуществляется в печени, печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния преко- мы. Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7—10% продуктов его обмена, менее 10% выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит морфина (морфин-6-глюкоронид) способен кумулиро- ваться при снижении выделительной функции почек, это вызывает продление действия разовой дозы, а также седа- цию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью следует выбирать другие опиоидные препараты.
В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено крайне низкой липофильностью препарата, что приводит к значительной разнице концентрации морфина в центральной нервной системе (ЦНС) ив печени, мышцах, в крови, поэтому высокая концентрация морфина в плазме крови может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности при установлении причины смерти).
Лекарственные взаимодействия и предостережения
Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.
При одновременном применении с циметидином, миорелаксантами, этанолом, препаратами угнетающими
ЦНС возможно угнетение дыхания. Барбитураты, особенно фенобарбитал (при систематическом применении, снижают выраженность аналгезирующего действия морфина из-за развития перекрестной толерантности.
β-Адреноблокаторы повышают угнетающее действие морфина на ЦНС. Совместное применение с другими опиоидными анальгетиками, барбитуратами и производными фенотиазина может вызвать угнетение дыхания,
ЦНС, понижение артериального давления. Хлорпрома- зин усиливает миотическое, седативное и аналгезирую- щее действие морфина. Антагонистами являются налок- сони налтрексон, которые вводятся при передозировке морфина.
Препараты с антихолинергической активностью, лекарственные средства с противодиарейным действием включая лоперамид) значительно увеличивают риск развития запора (вплоть до кишечной непроходимости, а также способствуют задержке мочи. Метоклопрамид, наоборот, снижает эффективность морфина [2].
Применение
Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах свечи, таблетки, капсулы, растворили сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч. Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не за- регистрированы).
Согласно рекомендациям ВОЗа также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли, если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобными наименее болезненным способом [3—7].
Дюрогезик).
В 2017 г. в нашу страну поступили начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г.
Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них. Морфин
Общие сведения Опиум и его производные употребляются в медицине более 5 тыс. лета может и значительно больше, поскольку маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, возраст которых оценивают в 30 тыс. лет. Применение опиума в медицине описано в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян. Парацельс, практиковавший в Европе в средние века, создал свой знаменитый волшебный эликсир — Лауданум, содержащий опийный соки активно применял его у взрослых и детей от боли, бессонницы, кашля, поноса и пр. Немецкий химик Фридрих
Сертюрнер из Ганновера в 1803 г. выделил из опиумного сока чистое вещество, которое назвал морфином в честь бога сновидений — Морфея. Отсюда и началась научная история всех опиоидных препаратов. Сейчас морфин является золотым стандартом в терапии боли, поскольку он наиболее изучен и его эффект принят за эталон при сравнении эффекта других опиоидных препаратов. Так, например, гидроморфон имеет эквианальгетическое соотношение к морфину 7—8/1, те. гидроморфон сильнее морфина враз соответственно, соотношение трама- дола к морфину 0,2—0,1/1, те. морфин сильнее трамадо- ла, как минимум, враз Фармакология В фармакологическом отношении морфин является истинным агонистом преимущественно
μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа (μ1- рецепторы вызывают аналгезию, рецепторы — центральную депрессию дыхания, гипотонию и запоры. Морфин не всасывается в полости рта и характеризуется достаточно низкой биодоступностью при пероральном приеме. По разным данным, от 20 до 50% (в среднем 30%) препарата поступает в системный кровоток из-за невысокой кишечной адсорбции, а также выраженного пристеночного метаболизма и эффекта первого прохождения через печень. Морфин характеризуется невысокой степенью связывания с белками крови — 20—35%. Метаболизм препарата в основном происходит в печении в почках с образованием активных метаболитов, основные из которых морфин-3-глюкоронид и морфин-6-глюкоронид. Считается, что морфин-6-глюкоронид активнее основного вещества враз. Помимо этих веществ в процессе метаболизма в небольших количествах вырабатывается кодеин. Хотя основной метаболизм морфина осуществляется в печени, печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния преко- мы. Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7—10% продуктов его обмена, менее 10% выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит морфина (морфин-6-глюкоронид) способен кумулиро- ваться при снижении выделительной функции почек, это вызывает продление действия разовой дозы, а также седа- цию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью следует выбирать другие опиоидные препараты.
В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено крайне низкой липофильностью препарата, что приводит к значительной разнице концентрации морфина в центральной нервной системе (ЦНС) ив печени, мышцах, в крови, поэтому высокая концентрация морфина в плазме крови может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности при установлении причины смерти).
Лекарственные взаимодействия и предостережения
Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.
При одновременном применении с циметидином, миорелаксантами, этанолом, препаратами угнетающими
ЦНС возможно угнетение дыхания. Барбитураты, особенно фенобарбитал (при систематическом применении, снижают выраженность аналгезирующего действия морфина из-за развития перекрестной толерантности.
β-Адреноблокаторы повышают угнетающее действие морфина на ЦНС. Совместное применение с другими опиоидными анальгетиками, барбитуратами и производными фенотиазина может вызвать угнетение дыхания,
ЦНС, понижение артериального давления. Хлорпрома- зин усиливает миотическое, седативное и аналгезирую- щее действие морфина. Антагонистами являются налок- сони налтрексон, которые вводятся при передозировке морфина.
Препараты с антихолинергической активностью, лекарственные средства с противодиарейным действием включая лоперамид) значительно увеличивают риск развития запора (вплоть до кишечной непроходимости, а также способствуют задержке мочи. Метоклопрамид, наоборот, снижает эффективность морфина [2].
Применение
Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах свечи, таблетки, капсулы, растворили сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч. Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не за- регистрированы).
Согласно рекомендациям ВОЗа также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли, если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобными наименее болезненным способом [3—7].
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, В нашей стране для лечения хронической боли зарегистрированы и применяются таблетки морфина сульфата (МСТ-континус) продленного действия (до 12 ч) и капсулы морфина сульфата продленного действия (для приема препарата 2 раза в сутки. Безопасность в применении
МСТ-континус обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 ч) из таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице ги- дроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного или кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов опиоидов. Препарат поставляется в нашу страну в дозах 10, 30, 60, 100 мг в
1 таблетке. Доза 200 мг, которая применяется за рубежом, у нас пока не зарегистрирована.
Капсулы морфина сульфата продленного действия имеют сопоставимые характеристики и представлены в тех же дозировках, однако имеют преимущества для пациентов, которые не могут проглатывать пищу или питаются через гастростому. Капсула состоит из микрогранул, которые растворяются 12 ч, и которые можно смешать с жидкой пищей для введения в стому. В детской онкологической практике капсулы по 10 мг можно применять у детей, которые имеют массу тела от 20 кг и выше, смешивая содержимое капсулы с приятной едой.
Общепринято считать, что морфин применяется при сильной боли. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что есть неопровержимые доказательства более эффективного лечения умеренного болевого синдрома онкологического генеза малыми дозами морфина (менее 30 мг/сут через рот) в сравнении с обычными дозами слабых опиоидов. При этом пациенты, получавшие морфин, имели значительно лучшее качество жизни, а выраженность неблагоприятных эффектов была одинаковой, В каких случаях следует назначать морфин в малых дозах в терапии умеренной боли Если обратиться к рекомендациям ВОЗ, то при неэффективности неопиоидных препаратов (парацетамола или НПВП) следует назначать слабый опиоид — кодеин или трамадол. Поскольку лекарственных препаратов, содержащих кодеин в необходимых дозах для терапии умеренной боли в России нет, единственным препаратом является трамадол. Трамадол слабее морфина враз и его молекула не обладает анальгетическими свойствами. Трамадол как «пролекарство» должен пройти через печень, где после его биотрансфор- мации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опио- идных рецепторов (мю- и каппа, а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему.
Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома
Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа, имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, ау лицу которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9]. Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании тра- мадолом (или кодеином, и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи 2012 г, при умеренной боли целесообразно использование морфина перорально в дозе до
40 мг в сутки, в качестве альтернативы слабым опиоид- ным препаратам В нашей стране с этой целью могут применяться таблетки или капсулы морфина пролонгированного действия по 10 мг, которые следует назначать начиная с
1 капсулы, а если эффект недостаточен, то по 2 капсулы дважды в сутки. Дополнительно, при отсутствии противопоказаний, как дневной анальгетик можно применять
НПВС или другие неопиоидные средства терапии боли, включая доступные нефармакологические методы.
В собственной клинической практике мы уже начали применять этот вариант терапии и можем отметить, что он вполне эффективен. У 5 пациентов с умеренной болью, обусловленной метастатическим поражением костей, мы применяли всего 1—2 капсулы морфина 10 мг на ночь, поскольку боль беспокоила ночью, а трамадол был эффективен всего 4—6 ч. Этой дозы хватало начав дневное время пациенты принимали НПВП. Если противоопухолевая лекарственная терапии была эффективна, то боль уменьшалась и морфин отменяли, а если опухолевый процесс прогрессировал, то дозу морфина, наоборот, посте-
Таблица 1. Предельно допустимое количество морфина сульфата в таблетках и капсулах продленного действия для выписывания на один рецепт*
Морфина сульфат (МСТ-континус или другие аналоги продолжительностью действия не менее 12 ч)
Таблетки и капсулы продленного действия для приема внутрь, доза Предельное количество на один рецепт, таблетки
Предельное количество на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи, таблетки мг — 0,01 г 320 30 мг — 0,03 г 120 60 мг — 0,06 г 40 100 мг — 0,1 г 40 200 мг — 0,2 г Примечание.
* — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ нот с изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, 21.04.16; ** — количество выписываемых наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II и III Перечня, иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи может быть увеличено не более чем в 2 раза по сравнению с предельно допустимым количеством лекарственных препаратов для выписывания на один рецепт, установленное приложением №1 к приказу н Минздрава РФ от ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
МСТ-континус обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 ч) из таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице ги- дроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного или кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов опиоидов. Препарат поставляется в нашу страну в дозах 10, 30, 60, 100 мг в
1 таблетке. Доза 200 мг, которая применяется за рубежом, у нас пока не зарегистрирована.
Капсулы морфина сульфата продленного действия имеют сопоставимые характеристики и представлены в тех же дозировках, однако имеют преимущества для пациентов, которые не могут проглатывать пищу или питаются через гастростому. Капсула состоит из микрогранул, которые растворяются 12 ч, и которые можно смешать с жидкой пищей для введения в стому. В детской онкологической практике капсулы по 10 мг можно применять у детей, которые имеют массу тела от 20 кг и выше, смешивая содержимое капсулы с приятной едой.
Общепринято считать, что морфин применяется при сильной боли. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что есть неопровержимые доказательства более эффективного лечения умеренного болевого синдрома онкологического генеза малыми дозами морфина (менее 30 мг/сут через рот) в сравнении с обычными дозами слабых опиоидов. При этом пациенты, получавшие морфин, имели значительно лучшее качество жизни, а выраженность неблагоприятных эффектов была одинаковой, В каких случаях следует назначать морфин в малых дозах в терапии умеренной боли Если обратиться к рекомендациям ВОЗ, то при неэффективности неопиоидных препаратов (парацетамола или НПВП) следует назначать слабый опиоид — кодеин или трамадол. Поскольку лекарственных препаратов, содержащих кодеин в необходимых дозах для терапии умеренной боли в России нет, единственным препаратом является трамадол. Трамадол слабее морфина враз и его молекула не обладает анальгетическими свойствами. Трамадол как «пролекарство» должен пройти через печень, где после его биотрансфор- мации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опио- идных рецепторов (мю- и каппа, а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему.
Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома
Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа, имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, ау лицу которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9]. Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании тра- мадолом (или кодеином, и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи 2012 г, при умеренной боли целесообразно использование морфина перорально в дозе до
40 мг в сутки, в качестве альтернативы слабым опиоид- ным препаратам В нашей стране с этой целью могут применяться таблетки или капсулы морфина пролонгированного действия по 10 мг, которые следует назначать начиная с
1 капсулы, а если эффект недостаточен, то по 2 капсулы дважды в сутки. Дополнительно, при отсутствии противопоказаний, как дневной анальгетик можно применять
НПВС или другие неопиоидные средства терапии боли, включая доступные нефармакологические методы.
В собственной клинической практике мы уже начали применять этот вариант терапии и можем отметить, что он вполне эффективен. У 5 пациентов с умеренной болью, обусловленной метастатическим поражением костей, мы применяли всего 1—2 капсулы морфина 10 мг на ночь, поскольку боль беспокоила ночью, а трамадол был эффективен всего 4—6 ч. Этой дозы хватало начав дневное время пациенты принимали НПВП. Если противоопухолевая лекарственная терапии была эффективна, то боль уменьшалась и морфин отменяли, а если опухолевый процесс прогрессировал, то дозу морфина, наоборот, посте-
Таблица 1. Предельно допустимое количество морфина сульфата в таблетках и капсулах продленного действия для выписывания на один рецепт*
Морфина сульфат (МСТ-континус или другие аналоги продолжительностью действия не менее 12 ч)
Таблетки и капсулы продленного действия для приема внутрь, доза Предельное количество на один рецепт, таблетки
Предельное количество на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи, таблетки мг — 0,01 г 320 30 мг — 0,03 г 120 60 мг — 0,06 г 40 100 мг — 0,1 г 40 200 мг — 0,2 г Примечание.
* — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ нот с изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, 21.04.16; ** — количество выписываемых наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II и III Перечня, иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи может быть увеличено не более чем в 2 раза по сравнению с предельно допустимым количеством лекарственных препаратов для выписывания на один рецепт, установленное приложением №1 к приказу н Минздрава РФ от ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
65
пенно повышали. Каких-либо выраженных неблагоприятных эффектов (вынуждавших отменить препарат) не было. Вначале терапии (2 дня) у 2 больных была слабая тошнота, у 1 пациентки утреннее головокружение после разовой вечерней дозы 20 мг морфина. Когда дозу уменьшили до 10 мг, головокружение прекратилось. Единственное значимое неудобство, которое отметили пациенты, это появление или усугубление задержки стула — запоры. Для их предотвращения назначали лактулозу или растительные слабительные средства. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ нот при выписке из стационара пациент, если есть необходимость, может приобрести препарат в аптеке по рецепту. Для этого ему выписывается специальный рецептурный бланк формы у- НП для выписки наркотических препаратов. В соответствии с МНН таблетки или капсулы морфина следует выписывать следующим образом Tabl. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 табл. 2 раза в сутки
Rp: Caps. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 капс. 2 раза в сутки Допустимо указывать дозу препарата в миллиграммах. Число таблеток (капсул) следует обязательно указать и цифрой, и прописью. Количество препарата, которое имеет право выписать врач на одном бланке, представлено в табл. Следует отметить, что все онкологические пациенты, независимо от интенсивности боли (умеренная или сильная) и прогноза заболевания, боятся назначения морфина. Одиозность, слухи и порочная слава самого названия препарата настолько внедрились в сознание пациентов и врачей, что все забыли (а некоторые и не знали) про его полезные свойства. В учебнике от 1904 г. Основы фармакологии, автором которого является выдающийся российский фармаколог Н.П. Кравков, имеется большой раздел, посвященный морфину и его препаратам. Опийной настойкой (Tinctura opii simplex;
Tinctura opii benzoica
и др) врачи раньше лечили понос, раздражительность, тяжелую одышку, бессонницу, судороги, неукротимый кашель и прочее. Конечно, в настоящее время особой необходимости в опийной настойке нет, но при онкологической боли мы еще долго будем использовать морфин. Поэтому сейчас на приеме приходится уверенно и спокойно объяснять пациентам, что морфин плохо всасывается, из 10 мг препарата в его организм попадет всего 3 мг. Как правило, пациенты и раньше принимали подобные лекарства, например, пен- талгин-нео, содержащий кодеин (при головной боли) или терпинкод от неукротимого кашля. Из каждой таблетки, содержащей 8—10 мг кодеина, в организме пациента после трансформации в печени образуется около
1 мг морфина, который уменьшает боль.
Несмотря на это, многие пациенты ассоциируют назначение морфина с близкой смертью и предпочитают обезболивание любым другим препаратом, только бы не получать морфин. С учетом предпочтения пациента, при отсутствии противопоказаний, возможно назначение другого сильного опиоидного анальгетика. ТТС фентанила
65
пенно повышали. Каких-либо выраженных неблагоприятных эффектов (вынуждавших отменить препарат) не было. Вначале терапии (2 дня) у 2 больных была слабая тошнота, у 1 пациентки утреннее головокружение после разовой вечерней дозы 20 мг морфина. Когда дозу уменьшили до 10 мг, головокружение прекратилось. Единственное значимое неудобство, которое отметили пациенты, это появление или усугубление задержки стула — запоры. Для их предотвращения назначали лактулозу или растительные слабительные средства. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ нот при выписке из стационара пациент, если есть необходимость, может приобрести препарат в аптеке по рецепту. Для этого ему выписывается специальный рецептурный бланк формы у- НП для выписки наркотических препаратов. В соответствии с МНН таблетки или капсулы морфина следует выписывать следующим образом Tabl. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 табл. 2 раза в сутки
Rp: Caps. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 капс. 2 раза в сутки Допустимо указывать дозу препарата в миллиграммах. Число таблеток (капсул) следует обязательно указать и цифрой, и прописью. Количество препарата, которое имеет право выписать врач на одном бланке, представлено в табл. Следует отметить, что все онкологические пациенты, независимо от интенсивности боли (умеренная или сильная) и прогноза заболевания, боятся назначения морфина. Одиозность, слухи и порочная слава самого названия препарата настолько внедрились в сознание пациентов и врачей, что все забыли (а некоторые и не знали) про его полезные свойства. В учебнике от 1904 г. Основы фармакологии, автором которого является выдающийся российский фармаколог Н.П. Кравков, имеется большой раздел, посвященный морфину и его препаратам. Опийной настойкой (Tinctura opii simplex;
Tinctura opii benzoica
и др) врачи раньше лечили понос, раздражительность, тяжелую одышку, бессонницу, судороги, неукротимый кашель и прочее. Конечно, в настоящее время особой необходимости в опийной настойке нет, но при онкологической боли мы еще долго будем использовать морфин. Поэтому сейчас на приеме приходится уверенно и спокойно объяснять пациентам, что морфин плохо всасывается, из 10 мг препарата в его организм попадет всего 3 мг. Как правило, пациенты и раньше принимали подобные лекарства, например, пен- талгин-нео, содержащий кодеин (при головной боли) или терпинкод от неукротимого кашля. Из каждой таблетки, содержащей 8—10 мг кодеина, в организме пациента после трансформации в печени образуется около
1 мг морфина, который уменьшает боль.
Несмотря на это, многие пациенты ассоциируют назначение морфина с близкой смертью и предпочитают обезболивание любым другим препаратом, только бы не получать морфин. С учетом предпочтения пациента, при отсутствии противопоказаний, возможно назначение другого сильного опиоидного анальгетика. ТТС фентанила
1 2 3
Общие сведения История создания фентанила составляет всего 57 лет. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен, и сгон применяется для проведения анестезии вовремя оперативных вмешательств Препарат имеет высочайший анальгетический потенциал, он враз превосходит морфин, имеет низкую молекулярную массу, что выгодно отличает его от морфина. При внутривенном введении начинает действовать через с, что обусловлено его высокой лиофильностью и мгновенным поступлением в ЦНС. Длительное время препарат применялся только в анестезиологии для нейро- лептаналгезии. Низкая молекулярная масса и высокая ли- пофильность позволили создать в х годах прошлого столетия новую лекарственную форму для терапии хронической боли — ТТС фентанила. Первое поколение ТТС было весьма несовершенным, поскольку они были изготовлены по типу «равиоли» и содержали гель с высокой концентрацией фентанила. После аппликации на кожу препарат через полупроницаемую мембрану поступал в подкожно-жировую клетчатку и далее — в системный кровоток. При дефекте мембраны или наружной стенки
ТТС гель с фентанилом мог вытечь и вызвать передозировку или другие неблагоприятные последствия. Позже были созданы ТТС матриксного типа (е поколение, которые не имеют этого дефекта, где фентанил вмурован в полимерный матрикс таким образом, что даже если его разрезать, вещество не будет поступать наружу. В нашей стране зарегистрированы и поставляются 2 препарата
ТТС фентанила матриксного типа дюрогезик-матрикс
(«Янссен-Силаг») и фендивия («Такеда Фармасьюти- калс»). ТТС фендивия имеет некоторые конструктивные отличия. Эти пластыри (го поколения) содержат меньший объем действующего вещества — фентанила, который распределен в матриксе в виде микрокапель, поэтому
ТТС фендивия имеют меньшее содержание фентанила и меньшую площадь, чем ТТС дюрогезик при тех же показателях фармакокинетики.
Особенности фармакологии фентанила
Поскольку фентанил является высокоактивным опи- оидным препаратом, во многих зарубежных руководствах Таблица 2. Рекомендованная доза ТТС фентанила в зависимости от суточной пероральной дозы морфина
Пероральная суточная доза морфина, мг/сут
Доза ТТС фентанила, мкг/ч
До 135 25 135—224 50 225—314 75 315—404 100 405—494 125 495—584 150 585—674 175 675—764 200 765—854 225 855—944 250 945—1034 275 1035—1124 300
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, не рекомендуется применять ТТС фентанила у опиоид- наивных пациентов (тех, кто раньше не принимал опиои- ды) До использования ТТС фентанила каждому пациенту предварительно рекомендуется индивидуально подобрать необходимое количество морфина перорального быстрого высвобождения, которое снизит боль до приемлемого уровня (от 0 до 20% по нумерологической шкале. В соответствии с подобранной суточной дозой морфина пота- блице эквивалентов рассчитывается доза ТТС фентанила. Этим же способом определяют и суточную дозу морфина перед назначением пролонгированных форм препарата
[14] табл. Учитывая, что фентанил значительно меньше, чем морфин, вызывает запоры, при переходе с морфина на фентанил дозу слабительного следует уменьшить в два раза и затем скорректировать в соответствии с потребностью. В некоторых случаях при переходе с морфина перорального на ТТС фентанила пациенты испытывают абстинентный синдром (например, диарея, колики, тошнота, потливость, беспокойство, несмотря на достаточный уровень обезболивания. Вероятно, это связано с дифференцированным воздействием препаратов на периферические и центральные опиоидные рецепторы. Такие симптомы купируются малыми дозами морфина в течение нескольких дней Важными преимуществами ТТС фентанила перед эн- теральными формами морфина являются менее выраженные запоры, незначительное влияние на сфинктер Одди, а также отсутствие у него активных метаболитов, что делает возможным применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабель- на. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, отчего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя
(±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на
1
/
3
— 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, Лекарственные взаимодействия
Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, во- риконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок, повышается плазменная концентрация препарата (ингиби- руется распад фентанила в печени, а карбамазепин, фе- нитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма.
Предостережения
Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления
ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точными, поданным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют
12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опио- ид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу
ТТС В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиои- дами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды й ступени В российских национальных клинических рекомендациях Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или транс-
Таблица 3. Предельно допустимое количество ТТС фентанила для выписывания на один рецепт*
Таблетки и капсулы ТТС фентанила продленного действия для приема внутрь, мкг/г
Предельное количество пластырей на один рецепт
Предельное количество пластырей на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи 20 40 25 20 40 50 10 20 75 10 20 100 10 Примечание.
* — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ от 20.12.12 нс изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
[14] табл. Учитывая, что фентанил значительно меньше, чем морфин, вызывает запоры, при переходе с морфина на фентанил дозу слабительного следует уменьшить в два раза и затем скорректировать в соответствии с потребностью. В некоторых случаях при переходе с морфина перорального на ТТС фентанила пациенты испытывают абстинентный синдром (например, диарея, колики, тошнота, потливость, беспокойство, несмотря на достаточный уровень обезболивания. Вероятно, это связано с дифференцированным воздействием препаратов на периферические и центральные опиоидные рецепторы. Такие симптомы купируются малыми дозами морфина в течение нескольких дней Важными преимуществами ТТС фентанила перед эн- теральными формами морфина являются менее выраженные запоры, незначительное влияние на сфинктер Одди, а также отсутствие у него активных метаболитов, что делает возможным применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабель- на. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, отчего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя
(±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на
1
/
3
— 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, Лекарственные взаимодействия
Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, во- риконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок, повышается плазменная концентрация препарата (ингиби- руется распад фентанила в печени, а карбамазепин, фе- нитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма.
Предостережения
Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления
ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точными, поданным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют
12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опио- ид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу
ТТС В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиои- дами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды й ступени В российских национальных клинических рекомендациях Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или транс-
Таблица 3. Предельно допустимое количество ТТС фентанила для выписывания на один рецепт*
Таблетки и капсулы ТТС фентанила продленного действия для приема внутрь, мкг/г
Предельное количество пластырей на один рецепт
Предельное количество пластырей на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи 20 40 25 20 40 50 10 20 75 10 20 100 10 Примечание.
* — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ от 20.12.12 нс изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
67
мукозально (защечно или под язык, например, при муко- зитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов Поскольку в нашей стране ТТС фентанила появились с 2002 г, при отсутствии морфина в таблетках быстрого высвобождения для предварительной титрации опиоида, изучив опыт зарубежных коллег, мы начали применять
ТТС фентанила при недостаточной эффективности тра- мадола 300—400 мг/сут или таблеток пропионифенил- этоксиэтилпиперидина (просидола) 20—60 мг/сут как препаратов й ступени лестницы ВОЗ [24, В своей клинической практике мы применяли ТТС фентанила, начиная с дозы 25 мкг/ч, постепенно повышая ее при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/ч, что обеспечивало безопасность и отсутствие случаев передозировки препарата. По нашему мнению, в качестве препарата дотации при применении ТТС фентанила может быть использован опиоидный анальгетик пропионифе- нилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в защечных таблетках по 20 мг или морфина гидрохлорид 1% по 5 мг внутримышечно или подкожно. Трамадол по своим фармакологическим свойствам не рекомендуется применять как препарат дотации из-за его слабой эффективности иле- карственных взаимодействий на уровне цитохрома Р. Наш положительный опыт применения низких доз ТТС фентанила 12,5 мкг/ч свидетельствует о целесообразности такой практики у пациентов с умеренной болью на фоне опухолей орофарингеальной зоны, неспособных принимать пероральные препараты, а также при плохой переносимости трамадола табл. 3) Выписка препарата на рецептурном бланке
Препарат выписывается на рецептурном бланке формы у, ул, у (л).
В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять по 1 пластырю на 3 суток
Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам ноне более чем в 2 раза.
Оксикодон
Общие сведения Оксикодон был создан немецкими учеными из Франкфуртского университета Фройндом и
Шпейером в 1916 г, которые синтезировали его из тебаи- на. Одной из целей этого проекта было создать производное тебаина, которое будет иметь анальгетическое действие сопоставимое с морфином и героином, нос меньшим аддиктивным потенциалом. Определенной степени эта цель была достигнута, так как оксикодон не имеет такого же непосредственного аддиктивного эффекта, как героин или морфин, и действует менее продолжительно. Первое клиническое применение препарата прошло в
1917 гас г. компания «Merck» выпустила комбинированный препарат, содержащий оксикодон, скополамин и эфедрин. Эфедрин добавляли для уменьшения угнетающего действия на кровеносную и дыхательную системы.
Оксикодон впервые начали применять в США в мае
1939 гас г. в США стали применять таблетки окси- кодона длительного высвобождения для терапии боли.
Фармакология
Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза.
Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет, начало действия — через 20—
30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы
3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч Работы по изучению этого препарата продолжаются до сих пор. Начиная с 1997 г. ведутся исследования, доказывающие, что оксикодон воздействует и на κ-опиоидные рецепторы, в отличие от морфина, который действует преимущественно на μ-опио идные рецепторы Синергизм между морфином и оксикодоном был показан в исследованиях на животных и у человека, а препарат, который сочетает фиксированные дозы оксикодо- на и морфина в соотношении 1:1,5, находится в разработке Отдельные исследования дают основания полагать, что оксикодон обладает меньшим иммунодепрессивным эффектом, чем морфин. В проведенном ретроспективном исследовании у онкологических пациентов с хронической болью было доказано, что инфекционных осложнений было меньше утех, кто получал оксикодон, чем в группе, получавшей морфин Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении
Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, При пероральном приеме оксикодон имеет высокую биодоступность — 75%, что почтив раза больше, чему морфина. Это частично объясняет, почему оксикодон пероральный является более мощным, чем морфин пероральный, Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно нач. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется нач. Хотя, по мнению некоторых авторов, окси- кодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови Для оксикодона свойственны те же побочные эффекты, какие были описаны при применении морфина. Однако, поскольку оксикодон воздействует на оба типа рецепторов и κ), принято считать, что он оказывает большее стимулирующее действие, чем морфин
67
мукозально (защечно или под язык, например, при муко- зитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов Поскольку в нашей стране ТТС фентанила появились с 2002 г, при отсутствии морфина в таблетках быстрого высвобождения для предварительной титрации опиоида, изучив опыт зарубежных коллег, мы начали применять
ТТС фентанила при недостаточной эффективности тра- мадола 300—400 мг/сут или таблеток пропионифенил- этоксиэтилпиперидина (просидола) 20—60 мг/сут как препаратов й ступени лестницы ВОЗ [24, В своей клинической практике мы применяли ТТС фентанила, начиная с дозы 25 мкг/ч, постепенно повышая ее при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/ч, что обеспечивало безопасность и отсутствие случаев передозировки препарата. По нашему мнению, в качестве препарата дотации при применении ТТС фентанила может быть использован опиоидный анальгетик пропионифе- нилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в защечных таблетках по 20 мг или морфина гидрохлорид 1% по 5 мг внутримышечно или подкожно. Трамадол по своим фармакологическим свойствам не рекомендуется применять как препарат дотации из-за его слабой эффективности иле- карственных взаимодействий на уровне цитохрома Р. Наш положительный опыт применения низких доз ТТС фентанила 12,5 мкг/ч свидетельствует о целесообразности такой практики у пациентов с умеренной болью на фоне опухолей орофарингеальной зоны, неспособных принимать пероральные препараты, а также при плохой переносимости трамадола табл. 3) Выписка препарата на рецептурном бланке
Препарат выписывается на рецептурном бланке формы у, ул, у (л).
В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять по 1 пластырю на 3 суток
Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам ноне более чем в 2 раза.
Оксикодон
Общие сведения Оксикодон был создан немецкими учеными из Франкфуртского университета Фройндом и
Шпейером в 1916 г, которые синтезировали его из тебаи- на. Одной из целей этого проекта было создать производное тебаина, которое будет иметь анальгетическое действие сопоставимое с морфином и героином, нос меньшим аддиктивным потенциалом. Определенной степени эта цель была достигнута, так как оксикодон не имеет такого же непосредственного аддиктивного эффекта, как героин или морфин, и действует менее продолжительно. Первое клиническое применение препарата прошло в
1917 гас г. компания «Merck» выпустила комбинированный препарат, содержащий оксикодон, скополамин и эфедрин. Эфедрин добавляли для уменьшения угнетающего действия на кровеносную и дыхательную системы.
Оксикодон впервые начали применять в США в мае
1939 гас г. в США стали применять таблетки окси- кодона длительного высвобождения для терапии боли.
Фармакология
Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза.
Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет, начало действия — через 20—
30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы
3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч Работы по изучению этого препарата продолжаются до сих пор. Начиная с 1997 г. ведутся исследования, доказывающие, что оксикодон воздействует и на κ-опиоидные рецепторы, в отличие от морфина, который действует преимущественно на μ-опио идные рецепторы Синергизм между морфином и оксикодоном был показан в исследованиях на животных и у человека, а препарат, который сочетает фиксированные дозы оксикодо- на и морфина в соотношении 1:1,5, находится в разработке Отдельные исследования дают основания полагать, что оксикодон обладает меньшим иммунодепрессивным эффектом, чем морфин. В проведенном ретроспективном исследовании у онкологических пациентов с хронической болью было доказано, что инфекционных осложнений было меньше утех, кто получал оксикодон, чем в группе, получавшей морфин Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении
Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, При пероральном приеме оксикодон имеет высокую биодоступность — 75%, что почтив раза больше, чему морфина. Это частично объясняет, почему оксикодон пероральный является более мощным, чем морфин пероральный, Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно нач. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется нач. Хотя, по мнению некоторых авторов, окси- кодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови Для оксикодона свойственны те же побочные эффекты, какие были описаны при применении морфина. Однако, поскольку оксикодон воздействует на оба типа рецепторов и κ), принято считать, что он оказывает большее стимулирующее действие, чем морфин
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, Использование оксикодона должно сопровождаться профилактическим назначением слабительных, поскольку, подобно морфину, оксикодон сильно тормозит перистальтику кишечника.
С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксо- ном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, окси- кодон активно всасывается в ЖКТ (дои поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке ив Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38].
Применение
Комбинированный препарат, содержащий оксико- дон и налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, в виде таблеток продленного действия таргин (Targin) зарегистрирован в России следующих дозах налоксон 2,5 мг/оксикодон 5 мг налоксон 5 мг/оксикодон 10 мг налоксон 10 мг/оксикодон 20 мг налоксон 20 мг/оксикодон 40 мг.
Таблетки пролонгированного действия принимают независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, не следует их делить или раздавливать.
Таблетка пролонгированного действия содержит двойную полимерную матрицу, предназначенную только для перорального использования. Предполагается, что при нецелевом использовании инъекционное введение компонентов таблетки (особенно тальк) могут вызвать локальный некроз тканей и гранулему легких или привести к другим серьезным, потенциально смертельным эффек- там.
Начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг мг оксикодона/налоксона каждые 12 ч. Если пациент уже принимает морфин или
ТТС фентанила, можно начать с более соответствующей. При переводе пациента с морфина перорального на окси- кодон доза уменьшается в 1,5—2 раза.
Например, если суточная доза морфина перорального была 60 мг, то эквивалентная суточная доза оксикодона составит 40 мг (20 мг 2 раза в сутки. Можно ограничиться
30 мг (15 мг 2 раза в сутки, если пациент плохо переносит препарат или имеет какие-либо ограничения по приему опиоидов (пожилой возрасти др. При пересчете дозы
ТТС фентанила на оксикодон можно вначале перевести дозу ТТС фентанила в эквивалентную дозу морфина перорального, а затем уменьшить ее в 1,5—2 раза.
Если пациент получал предшествующую терапию высокими дозами морфина и его расчетная доза по оксико- дону превышает 50 мг/сут, то рекомендуется ступенчато наращивать дозу препарата, одновременно уменьшая дозу предыдущего опиоида.
Минимальная дозировка препарата содержит всего
5 мг оксикодона и 2,5 мг налоксона, она используется в следующих ситуациях для подбора эффективной дозы вначале терапии при составлении необходимой промежуточной дозы (например, доза 15 мг по оксикодону);
— для постепенного снижения дозы препарата в случае его полной отмены.
В проведенных клинических исследованиях высокие дозы препарата хорошо переносились вплоть до 120/60 мг/сут. Однако число пациентов, получавших эту дозу, было недостаточным для ее официальной регистрации.
Максимальная суточная доза, согласно инструкции к препарату, определена в пределах 40/80 мг налоксон/ок- сикодон, что соответствует приему пролонгированных таблеток в дозе 40 мг/сут (по оксикодону) 2 раза в сутки.
За рубежом пациентам, которым требуются более высокие дозы препарата, рекомендуют принимать дополнительно оксикодон пролонгированного действия в те же временные интервалы в пределах максимальной общей суточной дозы 400 мг оксикодона пролонгированного действия. В этих случаях при приеме дополнительной дозы оксикодона положительное действие налоксона на пищеварительный тракт частично нивелируется.
В настоящее время оксикодон пролонгированного действия в нашу страну не поставляется, и для усиления эффекта препарата следует назначить адъюванты или перевести пациента на прием морфина (перорального или парентерального введения) или ТТС фентанила в соответствующей дозе.
Назначение налоксона/оксикодона одновременно с морфином (инъекционным или перорально) в качестве дотации нежелательно или требует постоянного мониторинга состояния пациента, поскольку эти препараты оказывают синергетическое действие при одновременном назначении В соответствии с зарегистрированной инструкцией препарат налоксон/оксикодон не предназначен для терапии острой боли или прорывов боли, поскольку не является быстродействующим, однако появились отдельные работы по применению его в терапии послеоперационной боли [40, Для лечения прорыва боли разовая доза опиоида для его купирования должна быть примерно равной
1
/
6
эквивалентной суточной дозы оксикодона гидрохлорида. Прием трех доз и более препарата дотации является показанием к увеличению дозы оксикодона/налоксона. Корректирование должно проводиться ступенчато каждые 1—2 дня последовательно дважды вдень с шагом минимальной дозы препарата (5/2,5 мг, или когда требуется 10/5 мг ок- сикодона/налоксона до тех пор, пока не будет достигнут стабильный анальгетический эффект.
Цель титрации препарата — установить индивидуальную дозу для пациента, принимаемую дважды вдень, которая будет обеспечивать достаточную аналгезию и при-
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксо- ном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, окси- кодон активно всасывается в ЖКТ (дои поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке ив Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38].
Применение
Комбинированный препарат, содержащий оксико- дон и налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, в виде таблеток продленного действия таргин (Targin) зарегистрирован в России следующих дозах налоксон 2,5 мг/оксикодон 5 мг налоксон 5 мг/оксикодон 10 мг налоксон 10 мг/оксикодон 20 мг налоксон 20 мг/оксикодон 40 мг.
Таблетки пролонгированного действия принимают независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, не следует их делить или раздавливать.
Таблетка пролонгированного действия содержит двойную полимерную матрицу, предназначенную только для перорального использования. Предполагается, что при нецелевом использовании инъекционное введение компонентов таблетки (особенно тальк) могут вызвать локальный некроз тканей и гранулему легких или привести к другим серьезным, потенциально смертельным эффек- там.
Начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг мг оксикодона/налоксона каждые 12 ч. Если пациент уже принимает морфин или
ТТС фентанила, можно начать с более соответствующей. При переводе пациента с морфина перорального на окси- кодон доза уменьшается в 1,5—2 раза.
Например, если суточная доза морфина перорального была 60 мг, то эквивалентная суточная доза оксикодона составит 40 мг (20 мг 2 раза в сутки. Можно ограничиться
30 мг (15 мг 2 раза в сутки, если пациент плохо переносит препарат или имеет какие-либо ограничения по приему опиоидов (пожилой возрасти др. При пересчете дозы
ТТС фентанила на оксикодон можно вначале перевести дозу ТТС фентанила в эквивалентную дозу морфина перорального, а затем уменьшить ее в 1,5—2 раза.
Если пациент получал предшествующую терапию высокими дозами морфина и его расчетная доза по оксико- дону превышает 50 мг/сут, то рекомендуется ступенчато наращивать дозу препарата, одновременно уменьшая дозу предыдущего опиоида.
Минимальная дозировка препарата содержит всего
5 мг оксикодона и 2,5 мг налоксона, она используется в следующих ситуациях для подбора эффективной дозы вначале терапии при составлении необходимой промежуточной дозы (например, доза 15 мг по оксикодону);
— для постепенного снижения дозы препарата в случае его полной отмены.
В проведенных клинических исследованиях высокие дозы препарата хорошо переносились вплоть до 120/60 мг/сут. Однако число пациентов, получавших эту дозу, было недостаточным для ее официальной регистрации.
Максимальная суточная доза, согласно инструкции к препарату, определена в пределах 40/80 мг налоксон/ок- сикодон, что соответствует приему пролонгированных таблеток в дозе 40 мг/сут (по оксикодону) 2 раза в сутки.
За рубежом пациентам, которым требуются более высокие дозы препарата, рекомендуют принимать дополнительно оксикодон пролонгированного действия в те же временные интервалы в пределах максимальной общей суточной дозы 400 мг оксикодона пролонгированного действия. В этих случаях при приеме дополнительной дозы оксикодона положительное действие налоксона на пищеварительный тракт частично нивелируется.
В настоящее время оксикодон пролонгированного действия в нашу страну не поставляется, и для усиления эффекта препарата следует назначить адъюванты или перевести пациента на прием морфина (перорального или парентерального введения) или ТТС фентанила в соответствующей дозе.
Назначение налоксона/оксикодона одновременно с морфином (инъекционным или перорально) в качестве дотации нежелательно или требует постоянного мониторинга состояния пациента, поскольку эти препараты оказывают синергетическое действие при одновременном назначении В соответствии с зарегистрированной инструкцией препарат налоксон/оксикодон не предназначен для терапии острой боли или прорывов боли, поскольку не является быстродействующим, однако появились отдельные работы по применению его в терапии послеоперационной боли [40, Для лечения прорыва боли разовая доза опиоида для его купирования должна быть примерно равной
1
/
6
эквивалентной суточной дозы оксикодона гидрохлорида. Прием трех доз и более препарата дотации является показанием к увеличению дозы оксикодона/налоксона. Корректирование должно проводиться ступенчато каждые 1—2 дня последовательно дважды вдень с шагом минимальной дозы препарата (5/2,5 мг, или когда требуется 10/5 мг ок- сикодона/налоксона до тех пор, пока не будет достигнут стабильный анальгетический эффект.
Цель титрации препарата — установить индивидуальную дозу для пациента, принимаемую дважды вдень, которая будет обеспечивать достаточную аналгезию и при-
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
69
менение наименьшего количества препарата до тех пор, пока необходим прием препарата.
Описанная схема терапии называется симметричным приемом, когда одинаковая доза применяется фиксировано каждые 12 ч. Она предназначена для большинства пациентов. Однако некоторым пациентам, когда болевые ощущения имеют дневную или ночную модальность, целесообразно назначение асимметричной схемы приема в индивидуально подобранном режиме. Как правило, при обычном лечении боли суточные дозы препарата оксико- донне превышают 40 мг, но могут потребоваться и более высокие дозы.
Препарат зарегистрирован к использованию только у взрослых и не рекомендуется детям до 12 лет из-за недостаточности данных о его безопасности и эффективности.
У пациентов старшей возрастной группы доза должна быть скорректирована в соответствии с интенсивностью боли и индивидуальной чувствительностью.
При нарушении функции печени концентрация обоих составляющих препарата повышается, что требует особой осторожности как при подборе дозы, таки при длительной терапии.
Поскольку основной метаболит оксикодона (норок- сикодон) не является активным веществом, препарат ок- сикодон/налоксон можно рассматривать как альтернативу морфину при явлениях почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности.
Противопоказания к применению налоксона/окси- кодона те же, какие характерны для других опиоидов: ги- перчувствительность к активным веществам или любым другим вспомогательным веществам, острое угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией, острое хроническое обструктивное заболевание легких, легочное сердце, острая бронхиальная астма паралитическая непроходимость кишечника (не опиодного генеза, беременность и пр.
В качестве возможного побочного эффекта может возникнуть диарея, которую можно рассматривать как возможный неблагоприятный эффект налоксона.
У пациентов, получавших длительное время высокие дозы опиоидов, переход на налоксон/оксикодон может вначале терапии вызвать синдром абстиненции.
Согласно инструкции, препарат налоксон/оксикодон не используется для лечения абстиненции, а также не рекомендуется для предоперационного применения или в течение первых 12—24 ч после операции, хотя описано успешное его применение в послеоперационном периоде.
Предполагается, что немедицинское использование препарата парентерально, интраназально или орально людьми, зависимыми от опиоидных агонистов, таких как героин, морфин или метадон, способствует возникновению выраженного абстинентного синдрома из-за свойств налоксона (антагониста опиоидных рецепторов) или усиливает уже существующий абстинентный синдром. Кроме того, тальк и другие нелекарственные компоненты таблетки могут вызвать локальный некроз тканей (при парентеральном введении) и гранулему легких (при вдыхании порошка) или могут привести к другим серьезным, потенциально смертельным, нежелательным эффектам.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом Lapp лактазы или синдромом недостаточности всасывания глюкозы не следует его при- нимать.
69
менение наименьшего количества препарата до тех пор, пока необходим прием препарата.
Описанная схема терапии называется симметричным приемом, когда одинаковая доза применяется фиксировано каждые 12 ч. Она предназначена для большинства пациентов. Однако некоторым пациентам, когда болевые ощущения имеют дневную или ночную модальность, целесообразно назначение асимметричной схемы приема в индивидуально подобранном режиме. Как правило, при обычном лечении боли суточные дозы препарата оксико- донне превышают 40 мг, но могут потребоваться и более высокие дозы.
Препарат зарегистрирован к использованию только у взрослых и не рекомендуется детям до 12 лет из-за недостаточности данных о его безопасности и эффективности.
У пациентов старшей возрастной группы доза должна быть скорректирована в соответствии с интенсивностью боли и индивидуальной чувствительностью.
При нарушении функции печени концентрация обоих составляющих препарата повышается, что требует особой осторожности как при подборе дозы, таки при длительной терапии.
Поскольку основной метаболит оксикодона (норок- сикодон) не является активным веществом, препарат ок- сикодон/налоксон можно рассматривать как альтернативу морфину при явлениях почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности.
Противопоказания к применению налоксона/окси- кодона те же, какие характерны для других опиоидов: ги- перчувствительность к активным веществам или любым другим вспомогательным веществам, острое угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией, острое хроническое обструктивное заболевание легких, легочное сердце, острая бронхиальная астма паралитическая непроходимость кишечника (не опиодного генеза, беременность и пр.
В качестве возможного побочного эффекта может возникнуть диарея, которую можно рассматривать как возможный неблагоприятный эффект налоксона.
У пациентов, получавших длительное время высокие дозы опиоидов, переход на налоксон/оксикодон может вначале терапии вызвать синдром абстиненции.
Согласно инструкции, препарат налоксон/оксикодон не используется для лечения абстиненции, а также не рекомендуется для предоперационного применения или в течение первых 12—24 ч после операции, хотя описано успешное его применение в послеоперационном периоде.
Предполагается, что немедицинское использование препарата парентерально, интраназально или орально людьми, зависимыми от опиоидных агонистов, таких как героин, морфин или метадон, способствует возникновению выраженного абстинентного синдрома из-за свойств налоксона (антагониста опиоидных рецепторов) или усиливает уже существующий абстинентный синдром. Кроме того, тальк и другие нелекарственные компоненты таблетки могут вызвать локальный некроз тканей (при парентеральном введении) и гранулему легких (при вдыхании порошка) или могут привести к другим серьезным, потенциально смертельным, нежелательным эффектам.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом Lapp лактазы или синдромом недостаточности всасывания глюкозы не следует его при- нимать.
1 2 3
Выписка препарата на рецептурном бланке.
При выписывании препарата следует указать его составляющие по МНН.
Rp: Oxycodoni 0,02
Naloxoni 0,01
Dtd № 20 (двадцать) in tabl
S: по 1 табл. 2 раза в сутки Oxycodoni 20 mg
Naloxoni 10 mg
Dtd № 20 (двадцать) in tabl
S: по 1 табл. 2 раза в сутки
Препарат следует выписывать на специальном рецептурном бланке формы №107/у-НП, для выписки наркотических препаратов. Возможно, что уже в ближайшие месяцы мы сможем его выписывать, по тем же правилам, как и ТТС фентанила — на рецептурном бланке формы у, ул, у (л).
Поскольку ограничений по предельно допустимому количеству на один рецептурный бланк законодательством не введено, следует руководствоваться здравым смыслом и выписывать препарат на начальном этапе на
5—10 дней, при подобранной дозе до 15—20 дней терапии, поскольку пациент, который получает сильнодействующие лекарства, должен регулярно наблюдаться у врача с целью мониторинга его состояния.
Заключение
Появление в нашей практике новых препаратов опи- оидного ряда, защищенных полностью или частично от использования в немедицинских целях, позволит нам облегчать страдания и улучшать качество жизни паллиативных пациентов и их близких. Полноценный контроль боли — это фундаментальное право человека, а рациональное применение лекарственных средств — один из важнейших способов реализации этого права.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Davis MP. Opioids for cancer pain. (2 ed.). Oxford UK: Oxford
University Press; 2009.
https://doi.org/10.1093/med/9780199236640.001.0001 2. Инструкция к препарату морфина сульфат на официальном сайте Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 08.07.2017. (In Russ.)]. http://grls.rosminzdrav.ru/ [The instruction to the drug morphine sulfate on the official website of the State register of medicines
3. Caraceni A, Hanks G, Kaassa S, Bennett MI, Brunelli С,
Cherny N et al. Use of Opioid Analgesics in the Treatment of
Cancer Pain: Evidence-based Recommendations from the EAPC.
Lancet Oncol
. 2012;13:e58-e68. http://www.eapcnet.eu https://doi.org/10.1016/s1470-2045(12)70040-2 4. National Institute for Health and Clinical Effectiveness (NICE).
Guide to the Methods of Technology Appraisal [reference N0515]
(2004). http://www.dft.gov.uk/dvla/medical/ataglance.aspx
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
70 5. Swarm Robert A, Anghelescu DL et al. National comprehensive cancer network (NCCN) Guidelines Version 1.2017 Panel Mem- bers Adult Cancer Pain Clinical practice Guidelines in oncology,
2017. Ссылка активна на 08.07.2017. https://utah.pure.elsevier.
com/en/publications/adult-cancer-pain-clinical-practice- guidelines-in-oncology
6. Twycross R, Wilcock A, Howard P. PCF5+, Palliative Care For- mulary September 2015. includes monographs and: www.pallia- tivedrugs.com. https://doi.org/10.1177/0269216312450126 7. World Health Organization: Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 2nd edition. Geneva; 1996. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en
8. Bandieri E, Romero M, Ripamonti CI, Artioli F, Sichetti D, Faniz- za C et al. Randomized Trial of Low-Dose Morphine Versus Weak
Opioids in Moderate Cancer Pain. Journal of clinical oncolo gy. 2015.
December 7. https://doi.org/10.1200/jco.2015.61.0733 9. Dean L. Tramadol Therapy and CYP2D6 Genotype. Medical Ge-
netics Summaries.
September 10, 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK315950/
10. Care Quality Commission and NHS England (2013) Safer use of controlled drugs — preventing harms from fentanyl and buprenor- phine transdermal patches. Use of controlled drugs supporting information. www.cqc.org.uk https://doi.org/10.1007/s40278-016-16664-2 11. Fentanyl transdermal patch and fatal adverse reactions. Health.
Canada. Canadian Adverse Reaction Newsletter. 2008;18(3):1-2.
https://doi.org/10.2165/00128415-200811840-00003 12. FDA.2007. Fentanyl transdermal system (marketed as Duragesic)
Information. Post market drug safety information for patients and providers. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety.
https://doi.org/10.2165/00128413-200715780-00059 13. MHRA. 2008. Fentanyl patches: serious and fatal overdose from dosing errors, accidental exposure, and inappropriate use. Drug
Safety Update. 2. www.mhra.gov.uk/safetyinformation
14. Инструкция к препарату ТТС фентанила на официальном сайте Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 08.07.2017. [The instruction to TTS fen- tanyl on the official website of the State register of medicines. (In
Russ.)]. http://grls.rosminzdrav.ru
15. Tassinari D, Sartori S, Tamburini E, Scarpi E, Raffaeli W, Tombe- si P et al. Adverse effects of transdermal opiates treating moder- ate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: a meta-analysis and systematic review of the literature. Journal of
Palliative Medicine.
2008;11:492-501. https://doi.org/10.1089/jpm.2007.0200 16. Hannon B, Zimmermann C, Bryson JR. The role of fentanyl in refractory opioid-related acute colonic pseudo-obstruction. Jour-
nal of Pain and Symptom Management.
2013;45:e1-3. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2012.11.002 17. Koo HC, Moon JH, Choi HJ, Hwang KH, Maeng HJ, Kim HK et al. Effect of transdermal fentanyl patches on the motility of the sphincter of oddi. Gut and Liver. 2010;4:368-372. https://doi.org/10.5009/gnl.2010.4.3.368 18. Nomura M, Inoue K, Matsushita S, Takahari D, Kondoh C, Shi- tara K, et al. Serum concentration of fentanyl during conversion from intravenous to transdermal administration to patients with chronic cancer pain. Clin J Pain. 2013;29(6):487-491. https://doi.org/10.1097/ajp.0b013e318266f6a5 19. Marquardt KA, Tharratt RS, Musallaml NA. Fentanyl remaining in a transdermal system following three days of continuous use.
Annals of Pharmacotherpy
. 1995;29:969-971.
https://doi.org/10.1177/106002809502901001 20. Tarja Heiskanen, Sorjo Mätzke, Soile Haakana, Merja Gergov,
Erkki Vuori, Eija Kalso. Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain. 2009;144:218-222. https://doi.org/10.1016/j.pain.2009.04.012 21. Jonathan Hadgraft, Majella E Lane. Skin permeation: the years of enlightenment. International Journal of Pharmaceutics.
2005;305(1-2):2-12. https://doi.org/10.1016/j.ijphar.2005.07.014 22. Wolfgang Korte, Noémi de Stoutz, Rudolf Morant. Day-to-day ti- tration to initiate transdermal fentanyl in patients with cancer pain: short and long term experiences in a prospective study of 39 patients.
Journal of Pain and Symptom Management
. 1996;11(3):139-146. https://doi.org/10.1016/0885-3924(95)00162-x
23. Клинические рекомендации Хронический болевой синдром
(ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, 2016, Минздрав РФ, Москва, 59 с. Ссылка активна на 08.07.2017. [Clinical guidelines: chronic pain syndrome in adult patients requiring palliative care. 2016. Minzdrav
RF, Moscow, 59 p. (In Russ.)]. http://cr.rosminzdrav.ru/schema
24. Ans PE Vielvoye-Kerkmeer, Carlien Mattern, Martin P Uitendaal.
Transdermal fentanyl in opioid-naive cancer pain patients: an open trial using transdermal fentanyl for the treatment of chronic cancer pain in opioid-naive patients and a group using codeine.
Journal of Pain and Symptom Management.
2000;19(3):185-192. https://doi.org/10.1016/s0885-3924(99)00152-9 25. Mohamed Omar Tawfik, Vladimir Bryuzgin, Galina Kourteva.
Use of transdermal fentanyl without prior opioid stabilization in patients with cancer pain. Current Medical Research Opinion.
2004;20(3):259-267. https://doi.org/10.1185/030079903125003026 26. Абузарова ГР. Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных.
М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. [Abuzarova GR. Diagnostika I differ-
encirovannaya farmacoterepiya khronicheskogo bolevogo sindroma u
oncologicheskih bolnyh.
M.: GEOTAR-Media; 2015. (In Russ.)].
27. Poyhia R, Seppala T, Olkkola KT, Kalso E. The pharmacokinet- ics and metabolism of oxycodone after intramuscular and oral administration to healthy subjects. British Journal of Clinical Phar-
macology.
1992;33(6):617-621. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1992.tb04090.x
28. Fraser B Ross, Steven C Wallis, Maree T Smith. Co-administra- tion of sub-antinociceptive doses of oxycodone and morphine produces marked antinociceptive synergy with reduced CNS side- effects in rats. Pain. 2000;84(2):421-428. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(99)00230-4 29. Lynn Webster. Efficacy and safety of dual-opioid therapy in acute pain. Pain Medicine. 2012;13(Suppl.1):12-20.
https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2012.01330.x
30. Patricia Richards, Dennis Riff, Robin Kelen, Warren Stern. An- algesic and adverse effects of a fixed-ratio morphine-oxycodone combination (MoxDuo) in the treatment of postoperative pain.
Journal of Opioid Management.
2011;7(3):217-228. https://doi.org/10.5055/jom.2011.0064 31. Felix A de la Iglesia, Gary W Pace, Gary LWG Robinson, Nuo-Yu
Huang, Warren Stern, Patricia Richards. Tolerability and efficacy of two synergistic ratios of oral morphine and oxycodone combi- nations versus morphine in patients with chronic noncancer pain.
Journal of Opioid Management
. 2012;8(2):89-98. https://doi.org/10.5055/jom.2012.0101 32. Suzuki M, Sakurada T, Gotoh K, Watanabe S, Satoh N. Correla- tion between the administration of morphine or oxycodone and the development of infections in patients with cancer pain. Ameri-
can Journal of Hospice and Palliative Care.
2012;30(7):712-716.
https://doi.org/10.1177/1049909112469823 33. Tarja Heiskanen, Klaus T Olkkola, Eija Kalso. Effects of blocking
CYP2D6 on oxycodone. Clinical Pharmacology and Therapeutics.
1998;64:603-611. https://doi.org/10.1016/s0009-9236(98)90051-0 34. Lalovic B, Kharash E, Hoffer C, Risler L,Liuchen L, Shen D.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites.
Clinical Pharmacology and Therapeutics.
2006;79(5):461-479. ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
70 5. Swarm Robert A, Anghelescu DL et al. National comprehensive cancer network (NCCN) Guidelines Version 1.2017 Panel Mem- bers Adult Cancer Pain Clinical practice Guidelines in oncology,
2017. Ссылка активна на 08.07.2017. https://utah.pure.elsevier.
com/en/publications/adult-cancer-pain-clinical-practice- guidelines-in-oncology
6. Twycross R, Wilcock A, Howard P. PCF5+, Palliative Care For- mulary September 2015. includes monographs and: www.pallia- tivedrugs.com. https://doi.org/10.1177/0269216312450126 7. World Health Organization: Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 2nd edition. Geneva; 1996. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en
8. Bandieri E, Romero M, Ripamonti CI, Artioli F, Sichetti D, Faniz- za C et al. Randomized Trial of Low-Dose Morphine Versus Weak
Opioids in Moderate Cancer Pain. Journal of clinical oncolo gy. 2015.
December 7. https://doi.org/10.1200/jco.2015.61.0733 9. Dean L. Tramadol Therapy and CYP2D6 Genotype. Medical Ge-
netics Summaries.
September 10, 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK315950/
10. Care Quality Commission and NHS England (2013) Safer use of controlled drugs — preventing harms from fentanyl and buprenor- phine transdermal patches. Use of controlled drugs supporting information. www.cqc.org.uk https://doi.org/10.1007/s40278-016-16664-2 11. Fentanyl transdermal patch and fatal adverse reactions. Health.
Canada. Canadian Adverse Reaction Newsletter. 2008;18(3):1-2.
https://doi.org/10.2165/00128415-200811840-00003 12. FDA.2007. Fentanyl transdermal system (marketed as Duragesic)
Information. Post market drug safety information for patients and providers. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety.
https://doi.org/10.2165/00128413-200715780-00059 13. MHRA. 2008. Fentanyl patches: serious and fatal overdose from dosing errors, accidental exposure, and inappropriate use. Drug
Safety Update. 2. www.mhra.gov.uk/safetyinformation
14. Инструкция к препарату ТТС фентанила на официальном сайте Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 08.07.2017. [The instruction to TTS fen- tanyl on the official website of the State register of medicines. (In
Russ.)]. http://grls.rosminzdrav.ru
15. Tassinari D, Sartori S, Tamburini E, Scarpi E, Raffaeli W, Tombe- si P et al. Adverse effects of transdermal opiates treating moder- ate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: a meta-analysis and systematic review of the literature. Journal of
Palliative Medicine.
2008;11:492-501. https://doi.org/10.1089/jpm.2007.0200 16. Hannon B, Zimmermann C, Bryson JR. The role of fentanyl in refractory opioid-related acute colonic pseudo-obstruction. Jour-
nal of Pain and Symptom Management.
2013;45:e1-3. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2012.11.002 17. Koo HC, Moon JH, Choi HJ, Hwang KH, Maeng HJ, Kim HK et al. Effect of transdermal fentanyl patches on the motility of the sphincter of oddi. Gut and Liver. 2010;4:368-372. https://doi.org/10.5009/gnl.2010.4.3.368 18. Nomura M, Inoue K, Matsushita S, Takahari D, Kondoh C, Shi- tara K, et al. Serum concentration of fentanyl during conversion from intravenous to transdermal administration to patients with chronic cancer pain. Clin J Pain. 2013;29(6):487-491. https://doi.org/10.1097/ajp.0b013e318266f6a5 19. Marquardt KA, Tharratt RS, Musallaml NA. Fentanyl remaining in a transdermal system following three days of continuous use.
Annals of Pharmacotherpy
. 1995;29:969-971.
https://doi.org/10.1177/106002809502901001 20. Tarja Heiskanen, Sorjo Mätzke, Soile Haakana, Merja Gergov,
Erkki Vuori, Eija Kalso. Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain. 2009;144:218-222. https://doi.org/10.1016/j.pain.2009.04.012 21. Jonathan Hadgraft, Majella E Lane. Skin permeation: the years of enlightenment. International Journal of Pharmaceutics.
2005;305(1-2):2-12. https://doi.org/10.1016/j.ijphar.2005.07.014 22. Wolfgang Korte, Noémi de Stoutz, Rudolf Morant. Day-to-day ti- tration to initiate transdermal fentanyl in patients with cancer pain: short and long term experiences in a prospective study of 39 patients.
Journal of Pain and Symptom Management
. 1996;11(3):139-146. https://doi.org/10.1016/0885-3924(95)00162-x
23. Клинические рекомендации Хронический болевой синдром
(ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, 2016, Минздрав РФ, Москва, 59 с. Ссылка активна на 08.07.2017. [Clinical guidelines: chronic pain syndrome in adult patients requiring palliative care. 2016. Minzdrav
RF, Moscow, 59 p. (In Russ.)]. http://cr.rosminzdrav.ru/schema
24. Ans PE Vielvoye-Kerkmeer, Carlien Mattern, Martin P Uitendaal.
Transdermal fentanyl in opioid-naive cancer pain patients: an open trial using transdermal fentanyl for the treatment of chronic cancer pain in opioid-naive patients and a group using codeine.
Journal of Pain and Symptom Management.
2000;19(3):185-192. https://doi.org/10.1016/s0885-3924(99)00152-9 25. Mohamed Omar Tawfik, Vladimir Bryuzgin, Galina Kourteva.
Use of transdermal fentanyl without prior opioid stabilization in patients with cancer pain. Current Medical Research Opinion.
2004;20(3):259-267. https://doi.org/10.1185/030079903125003026 26. Абузарова ГР. Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных.
М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. [Abuzarova GR. Diagnostika I differ-
encirovannaya farmacoterepiya khronicheskogo bolevogo sindroma u
oncologicheskih bolnyh.
M.: GEOTAR-Media; 2015. (In Russ.)].
27. Poyhia R, Seppala T, Olkkola KT, Kalso E. The pharmacokinet- ics and metabolism of oxycodone after intramuscular and oral administration to healthy subjects. British Journal of Clinical Phar-
macology.
1992;33(6):617-621. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1992.tb04090.x
28. Fraser B Ross, Steven C Wallis, Maree T Smith. Co-administra- tion of sub-antinociceptive doses of oxycodone and morphine produces marked antinociceptive synergy with reduced CNS side- effects in rats. Pain. 2000;84(2):421-428. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(99)00230-4 29. Lynn Webster. Efficacy and safety of dual-opioid therapy in acute pain. Pain Medicine. 2012;13(Suppl.1):12-20.
https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2012.01330.x
30. Patricia Richards, Dennis Riff, Robin Kelen, Warren Stern. An- algesic and adverse effects of a fixed-ratio morphine-oxycodone combination (MoxDuo) in the treatment of postoperative pain.
Journal of Opioid Management.
2011;7(3):217-228. https://doi.org/10.5055/jom.2011.0064 31. Felix A de la Iglesia, Gary W Pace, Gary LWG Robinson, Nuo-Yu
Huang, Warren Stern, Patricia Richards. Tolerability and efficacy of two synergistic ratios of oral morphine and oxycodone combi- nations versus morphine in patients with chronic noncancer pain.
Journal of Opioid Management
. 2012;8(2):89-98. https://doi.org/10.5055/jom.2012.0101 32. Suzuki M, Sakurada T, Gotoh K, Watanabe S, Satoh N. Correla- tion between the administration of morphine or oxycodone and the development of infections in patients with cancer pain. Ameri-
can Journal of Hospice and Palliative Care.
2012;30(7):712-716.
https://doi.org/10.1177/1049909112469823 33. Tarja Heiskanen, Klaus T Olkkola, Eija Kalso. Effects of blocking
CYP2D6 on oxycodone. Clinical Pharmacology and Therapeutics.
1998;64:603-611. https://doi.org/10.1016/s0009-9236(98)90051-0 34. Lalovic B, Kharash E, Hoffer C, Risler L,Liuchen L, Shen D.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites.
Clinical Pharmacology and Therapeutics.
2006;79(5):461-479. ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017
71 35. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Har- sanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxy- codone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(10):3222-3229.
https://doi.org/10.1200/jco.1998.16.10.3222 36. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained- release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer. 2003;89(11):2027-2030.
https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601365 37. Sandner-Kiesling A, Leyendecker P, Hopp M, Tarau L, Lejcko J,
Meissner W, Sevcik P, Hakl M, Hrib R, Uhl R, Dürr H, Reimer K.
Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxy- codone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. International Journal of Clinical Practice. 2010;64(6):763-
774. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02360.x
38. Инструкция к препарату таргин (налоксон/оксикодон). [The instruction to the drug targin (oxycodone+naloxone) on the of- ficial website. Ссылка активна на 08.07.2017. (In Russ.)].
http://grls.rosminzdrav.ru
39. Johannes Oppermann, Jan Bredow, Christian K Spies, Julia Lem- ken, Frank Unglaub, Christoph K Boese, Jens Dargel, Peer Eysel,
Jan Zöllner. Effect of prolonged-released oxycodone/naloxone in postoperative pain management after total knee replacement: a nonrandomized prospective trial. Journal of Clinical Anesthesia.
2016;33:491-497. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2016.04.002 40. Kuusniemi K, Zöllner J, Sjövall S, Huhtala J, Karjalainen P,
Kokki M, Lemken J, Oppermann J, Kokki H. Prolonged-release
Oxycodone/Naloxone in Postoperative Pain Management: From a Randomized Clinical Trial to Usual Clinical Practice. Journal of
International Medical Research.
2012;40(5):1775-1793. Поступила 19.06.2017
71 35. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Har- sanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxy- codone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(10):3222-3229.
https://doi.org/10.1200/jco.1998.16.10.3222 36. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained- release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer. 2003;89(11):2027-2030.
https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601365 37. Sandner-Kiesling A, Leyendecker P, Hopp M, Tarau L, Lejcko J,
Meissner W, Sevcik P, Hakl M, Hrib R, Uhl R, Dürr H, Reimer K.
Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxy- codone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. International Journal of Clinical Practice. 2010;64(6):763-
774. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02360.x
38. Инструкция к препарату таргин (налоксон/оксикодон). [The instruction to the drug targin (oxycodone+naloxone) on the of- ficial website. Ссылка активна на 08.07.2017. (In Russ.)].
http://grls.rosminzdrav.ru
39. Johannes Oppermann, Jan Bredow, Christian K Spies, Julia Lem- ken, Frank Unglaub, Christoph K Boese, Jens Dargel, Peer Eysel,
Jan Zöllner. Effect of prolonged-released oxycodone/naloxone in postoperative pain management after total knee replacement: a nonrandomized prospective trial. Journal of Clinical Anesthesia.
2016;33:491-497. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2016.04.002 40. Kuusniemi K, Zöllner J, Sjövall S, Huhtala J, Karjalainen P,
Kokki M, Lemken J, Oppermann J, Kokki H. Prolonged-release
Oxycodone/Naloxone in Postoperative Pain Management: From a Randomized Clinical Trial to Usual Clinical Practice. Journal of
International Medical Research.
2012;40(5):1775-1793. Поступила 19.06.2017
1 2 3
