Файл: Компоненты иммунной системы и их функции.pdf

Нейтрофилы(нейтрофильные сегментоядерные лейкоциты)
—
мажорная (преобладающая) фракция лейкоцитов периферической крови, удельный вес которой составляет 50-70%. Имеют 4 типа гранул. В условиях физиологической нормы после кратковременной (менее суток) циркуляции нейтрофилы покидают кровоток и мигрируют в ткани: печень, костный мозг, легкие, селезенку. Через 3-5 суток пребывания в тканях они подвергаются спонтанному апоптозу во избежание нанесения ущерба окружающим клеткам за счет выброса содержимого их гранул; «останки» апоптотических нейтрофилов фагоцитируют резидентные макрофаги.
Основные функции:
1) фагоцитоз клеток-мишеней с последующим внутриклеточным цитолизом (являются самыми «мощными» и «быстрыми» фагоцитами);
2) секреция ряда цитокинов.
Эозинофилы(эозинофильные сегментоядерные лейкоциты).Имеютгранулы с бактерицидными белками, цитокинами и др. Это немного-численная (0,5-2%) популяция лейкоцитов крови, которая после непродолжительной циркуляции в кровеносном русле мигрирует в ткани преимущественно пищеварительного тракта (незначительная часть — в тимус), где выживает до 10-12 суток и затем подвергается апоптозу по той же причине, что и нейтрофилы.
Роль в иммунной защите
:
1) уничтожение многоклеточных паразитов (гельминтов и мелких эу- кариотов) в результате выброса содержимого гранул наружу (дегра-нуляции); белки гранул перфорируют клеточные оболочки патогенов с последующим коллоидно-осмотическим лизисом и распадом клеток на фрагменты
(внеклеточный цитолиз);
2) участие в противовирусной защите за счет наличия у ряда белков гранул активности фермента РНК-азы;

3) участие в формировании реакций аллергической гиперчувствительности через активацию тучных клеток и базофилов 4) секреция широкого спектра цитокинов.
Тучные
клетки(мастоциты)и
базофилы представляют собой клетки,содержащие в цитоплазме базофильные гранулы (гистамин, протеазы, пероксидазу и др). Базофилы имеют очень короткую фазу циркуляции в кровеносном русле, быстро мигрируя в ткани. Мастоциты, в отличие от базофилов, являются тканевыми клетками и не циркулируют в крови.
Морфологическими отличиями базофилов от тучных клеток является наличие сегментированного ядра, округлая форма и меньший размер.
Предшественники этих двух типов клеток начинают свое созревание на территории красного костного мозга. Особенностью является наличие этапа их окончательной дифференцировки в селезенке, а у тучных клеток дополнительно после селезенки — еще и на территории других тканей
(преимущественно в слизистой оболочке кишечника), куда они мигрируют через кровоток. Зрелые тучные клетисохраняют способность к делению и имеют длительный срок жизни (месяцы/годы); базофилы не делятся и живут всего лишь 8-12 дней после проникновения в ткань.
Основные функции в иммунной защите реализуются в процессе де- грануляции этих клеток и проявляются в участии в формировании:
1) воспаления;
2) реакций IgE-опосредованной аллергической гиперчувствительности;
3) иммунной защиты против многоклеточных паразитов.
После дегрануляции мастоциты, в отличие от базофилов, не погибают, а гранулы их регенирируют.
Тучные клетки, находясь в тканях, реагируют на повреждение немедленно, базофилы же требуют определенного времени для эмиграции из

кровотока, что исключает их участие в инициации и осуществлении ранних этапов реакций врожденного иммунитета.
Клетки врожденного иммунитета лимфоидного ряда
Естественные (нормальные) киллеры (NK) на определенном этапе созревания в костном мозге отделяются от Т-клеточной линии и мигри-руют в периферические органы иммунной системы. Это большие гранулярные лимфоциты. Гранулы содержат три основных компонента:
1) перфорин, способный формировать поры в мембране клетки- мишени;
2) гранзимы, проникающие через перфориновые поры и индуцирующие апоптоз клетки-мишени;
3) гранулолизин.
Основное отличие NK от других лимфоцитов - отсутствие антиген- распознающих рецепторов и клональной структуры популяции.
Функции NK:
1) контактный цитолиз клеток-мишеней, несущих стрессорные молекулы (клетки собственного организма, несущие «сигнал опасности» - трансформированные, инфицированные вирусами);
2) секреция ряда цитокинов, наиболее значимым из которых является
ИФН-γ.
Механизмы врожденного иммунитета, реализуемые клетками
Основные эффекторые механизмы врожденного иммунитета, приводящие к киллингу (разрушению) микроорганизмов, которые реализуются клетками врожденного иммунитета (табл.4):
1)
внутриклеточный цитолиз - фагоцитоз, наиболее активно реализуемый нейтрофилами и моноцитами/макрофагами, в очень малой степени – эозинофилами, базофилами, тучными клетками;

2)
внеклеточный цитолиз (преимущественно при дегрануляции эози-нофилов);
3)
контактный цитолиз (преимущественно у нормальных киллеров). Основные маркеры NK - комбинация СD56 и СD16.
При контактном цитолизе клетки-мишени происходит:
1) адгезия NK-клеток на клетке-мишени с образованием зоны межклеточного контакта (иммунный синапс);
2) выброс содержимого гранул нормальных киллеров (перфоринов и гранзимов) в зону контакта;
3) встраивание перфорина в мембрану клетки-мишени с образованием пор;
4) проникновение гранзимов через поры мембраны клетки-мишени и индукция ее апоптоза.
Таблица 4
Соответствие между типом клеток врожденного иммунитета и объектом, который является для них мишенью для уничтожения
Клетки врожденного иммунитета
Клетка-мишень, подлежащая киллингу
Преимущественный тип цитолиза клетки-мишени
1) нейтрофилы, моноциты/макрофаги прокариоты и мелкие эукариоты внутриклеточный (фагоцитоз)
2) эозинофилы, базофилы крупные эукариоты (гельминты) внеклеточный, с распадом патогена на фрагменты и последующим фагоцитозом этих фрагментов
3) нормальные киллеры (NK) клетки организма, инфицированные вирусами, опухолевые клетки контактный, с распадом патогена на фрагменты и последующим фагоцитозом этих фрагментов
Фагоцитоз
Фагоцитоз - одни из вариантов эндоцитоза; представляет собой захват и поглощение специализированными клетками организма корпускулярных

частиц размером не менее 0,5 мкм; после поглощения объект подвергается внутриклеточному киллингу и перевариванию.
Наиболее выражена фагоцитарная активность у «профессиональных» фагоцитов, для которых она является одной из основных:
1) нейтрофилов;
2) моноцитов/макрофагов.
Нейтрофилы являются мобильной группой фагоцитов, экстренно мигрирующей из кровеносного русла в очаг воспаления, имеют самый мощный, но краткодействующий бактерицидный потенциал. Тканевые макрофаги активируются дольше (в течение 1 часа) и значительно проигрывают в скорости и интенсивности фагоцитоза нейтрофилам.
Выделяют 8 стадий фагоцитоза (рис.4):
1) хемотаксис (направленное движение фагоцитов к объекту под действием химических раздражителей - хемокиов);
2) адгезия (прилипание фагоцита к объекту, часто сопровождается опсонизацией)
;
3) активация мембраны (инвагинация участка мембраны, к которому прикреплен объект, за счет сокращения нитей актина и формирование «фагоцитарной чаши»);
4) погружение;
5) образование фагосомы — вакуоли (полости внутри клеточной цитоплазмы, отделенной мембраной), в которую заключен объект;
6) образование фаголизосомы (слияние фагосомы с лизосомой);
7) киллинг и переваривание;
8) выброс продуктов деградации.

Рис.4. Стадии фагоцитоза
Опсонизация (в переводе с греч. - подготовка пищи) - это обволакивание частицы молекулами-опсонинами, которые облегчают ее распознавание и поглощение фагоцитами. Опсонины способны одной своей областью связаться с частицей, а другой - с соответствующими рецепторами на мембранах фагоцитов, образуя «мостик».
Типы опсонизации (рис.5):
1) антителами класса G, специфическими к данному объекту;
2) С3в-компонентом комплемента;
3) сочетанный тип.
Рис.5. Типы рецептороопосредованного прилипания (опсонизации)
Деградация объекта фагоцитами реализуется за счет действия комплекса факторов. Так, после адгезии объекта на мембране фагоцита активируются кислородзависимые механизмы, их действие дополняется влиянием лизосомальных ферментов, дефезимов и катионных белков внутри фаголизосомы, а также азотистых метаболитов.
В зависимости от реализации бактерицидных свойств различают фагоцитоз:
1) завершенный, заканчивающийся киллингом и цитолизом патогенов;

2) незавершенный, при котором не происходит разрушение патогена по ряду причин (табл.5)
Таблица 5
Основные причины незавершенного фагоцитоза
Способ избегания фагоцитоза
Примеры микроорганизмов
Подавление слияния фаго-и лизосомы
Микобактерии туберкулеза, легионеллы
Выделение веществ, нейтрализующих действие лизосомальных ферментов
Бруцеллы, микоплазмы
Способность выходить из фагосомы в цитоплазму
Легионеллы, риккетсии, вирусы
Устойчивость внешней оболочки микроба к действию лизосомальных ферментов
Микобактерии туберкулеза и лепры, гонококки, стафилококки
Защитная роль фагоцитоза
Первые клетки, с которыми взаимодействуют патогены, проникшие во внутреннюю среду организма — это фагоциты, прежде всего тканевые макрофаги. Именно в результате контакта с ними запускаются механизмы развития базовой реакции инфекционного воспаления.
Фагоцитоз является основным эффекторным механизмом врожденного иммунитета. Только фагоцитоз позволяет полностью разрушить и утилизировать объекты иммунной атаки. Он завершает любой другой тип лизиса клетки - внеклеточный или контактный цитолиз, а также коллоидно- осмотический лизис.
В процессе фагоцитоза макрофаги активно секретируют про- воспалительные цитокины, а дендритные клетки представляют продукты деградации микроорганизмов T–лимфоцитам, обеспечивая запуск и формирование адаптивного иммунитета.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета
Система комплемента
Система комплемента была открыта раньше других гуморальных си- стем врожденного иммунитета Ж. Борде, обнаружившим термолабильные факторы, ответственные за иммунный гемолиз; сам термин «комплемент» (от лат. сomplementare — дополнять) ввел П. Эрлих.
Система комплемента - группа термолабильных белков сыворотки крови и клеточных мембран, участвующих в реализации иммунного ответа.
Каждый белок обозначается термином «компонент», или «фактор», их более
20.
Они обладают ферментативной активностью, синтезируются преимущественно в гепатоцитах, незначительная часть
— в моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках и клетках почечного эпителия. Некоторые компоненты способны распознавать патогены, поэтому их относят к группе секретируемых паттернраспознающих рецепторов.
В условиях физиологической нормы система находится в неактивном состоянии. При действии ряда факторов, в основном, патогенов, про-исходит ее активация, обеспечивающая первую, наиболее быструю, линию активной защиты против инфекции.
Пути активации системы комплемента:
1) классический (антителозависимый);
2) альтернативный (филогенетически наиболее древний, полностью реализуется в рамках врожденного иммунитета);
3) лектиновый.
Многиефакторы обозначаются заглавными буквами «С» с добавле-нием порядкового номера, обычно соответствующего последовательности их вступления в процесс (за исключением С4). Фрагменты, образующиеся при расщеплении компонентов комплемента, обозначают путем добавления к основному названию строчной буквы «а» (для мелких фрагментов, лишенных ферментативной активности, но имеющих сосудорасширяющую, хемотаксическую и др. формы биологической активности) или «в» (для

крупных, обладающих ферментативной активностью и непосредственно участвующих в активации других компонентов).
Выделяют 2 фазы активации системы комплемента:
1) запуск активации;
2) формирование литического комплекса, атаки клеточной мембраны и лизиса клетки-мишени.
Пути активации принципиально отличаются особенностями первой фазы, тогда как фаза клеточного лизиса проходит однотипно.
Целью первой фазы является расщепление основной молекулы системы
комплемента — С3 под действием С3-конвертазы. При этом С3 распадается на два фрагмента - фактор С3в, обладающий опсонизи-рующей активностью, и С3а, проявляющий биологические свойства «анафилотоксина».
В зависимости от пути активации системы комплемента формирование
С3-конвертазы достигается разными способами.
При классическом пути процесс инициируется следующим образом: С1
«узнает» комплекс антиген-антитело и взаимодействует с ним, далее каскадно активируются С4 и С2, каждый из которых распадается на фрагменты «в» и
«а», при этом из С4в и С2в формируется С3-конвертаза. После расщепления
С3 происходит образование С5-конвертазы.
В случае лектинового пути процесс «запускается» в результате образования комплекса между углеводными остатками на поверхности микроорганизмов и маннозосвязывающими лектинами сыворотки крови
(белками, подобными C1 классического пути), что приводит сразу к активации
С4 и С2 и далее, как в классическом пути.
В
альтернативном
путине принимают участия первые компонентыкомплемента — С1, С 4 и С2 и антитела, поэтому активация проходит быстрее. Он запускается гидролизом C3 прямо на поверхности микробной клетки (обычно на липополисахариде клеточной стенки Гр- бактерий). C3-конвертаза представлена комплексом C3bBbP, фиксированном

на ЛПС. Она образуется с участием белков системы комплемента В, D и Р
(пропердина).
Терминальные стадии каскада начинаются с расщепления С5 под действием С5-конвертазы. Атака клеточной мембраны и лизис клетки- мишени происходит в результате формирования литического
(мембраноатакующего) комплекса с С5 по С9, который встраивается и перфорирует мембрану клетки-мишени, приводя к коллоидно-осмотическому лизису и некротическойгибели клетки.
Основные биологические эффекты, развивающиеся при активации
системы комплемента:
1) лизис клеток-мишеней;
2) опсонизация клеток-мишеней компонентом С3в с последующим усилением интенсивности их фагоцитоза;
3) участие в развитии реакций воспаления и гиперчувствительности за счет анафилактогенного действия компонентов С3а и С5а, в том числе хемотаксического и сосудорасширяющего.
Основными методами определения количества (титра) комплемента
и отдельных компонентов комплемента в сыворотках крови обследуемых являются: нефелометрический (автоматизированный) и гемолитический.
Состояние системы комплемента оценивают с целью (табл. 6):
 выяснения связи дефицита его компонентов с определенными заболеваниями
(хроническими инфекциями, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, иммунодефицитами и др.);
 выявления изменения его активности и причин при патологии;
 индикации заболеваний, обусловленных иммунными комплексами.

Таблица 6
Клинические проявления недостаточности отдельных компонентов системы комплемента (поGoger)
Недостаточность компонента
Клинические проявления
C1
СКВ, гломерулонефрит, васкулиты, иммунологическая недостаточность
C2
СКВ, дерматиты, гломерулонефрит, геморрагическийваскулит
C3
Рецидивирующие бактериальные инфекции
(пневмонии, менингиты, отиты, синуситы), сепсис
C4
СКВ
C5
СКВ, гломерулонефрит, васкулит, опоясывающийлишай, гоно-и менингококковый сепсис, экзема
C6
Синдром Рейно, гоно-и менингококковый сепсис
C7
Синдром Рейно, инфекции мочевыводящих путей,менингит, сепсис
C8
СКВ, стафилококковые и гонококковые инфекции,сепсис
C9
Рецидивирующая лихорадка
Ингибитор С1
Идиопатический ангионевротический отек(наследственный)
Ингибитор С3b
Рецидивирующие кокковые инфекции
Ингибитор С3а
Рецидивирующий отек, крапивница
Карбоксипептидаза
То же
Цитокины
Цитокины — это универсальная система низкомолекулярных белков организма, которые регулируют межклеточные взаимодействия и лишены специфичность в отношении антигенов. Они регулируют формирование воспаления и адаптивного иммунитета;гемопоэз;межсистемные взаимодействия.
Основными продуцентами цитокинов являются клетки кроветворной системы и 2 группы клеток иммунной системы:
 миелоидного происхождения, отличающиеся наиболее быстрой сек-рецией (моноциты/макрофаги, в меньшей степени нейтрофилы);
 лимфоидного ряда (Т-хелперы).