Файл: Мембранопролиферативный ГН.pdf

11

наличиеплазмаклеточнойдискразии

или

аутоиммунногопроцесса,

допускаетдиагноидиопатическойтикаформыяМБПГН

I

или III типа.

Причихроантигенемииической,какпра,являютсяилоторпидно

протекающиевирусные,бакте,протозойныеиальныепрочиеинфтабл(. кции

3).

Патогенезиммуноглобул

инпозитивного МБПГН I и III типимеетобщиевчерты.

Иммунныекомплексы,образовавшциркукровляцииеся

in situ,вследствие

хроническойант (геннф),илицмиикцркулирующиеммунныекомплексы

приаутоиммунпроцессахСКВ,си( Съегренадромых,

смешанная

криоглобулидр.),илииммунныекомплексы,сформировавшиесяемияпри

парапрмо(ноклональныетеинемияхгаммапатии,лимфопролиферативные

заб)олеткладываютсяглониямезангирулахпри(крупныха),змерахльно

субэндотелпри(среднихально

азмерах)илисубэп(ителмелкрииальнох

размерах).

Таблица 3.Втоприммуноглобулинчиныные

- иС3

-позитивногоМБПГН

А.Инфекции

Б.Аутоиммуболезниные

•вирусные

•системкрасволчанканая

•гепатитыВ,С

•склеродермия

•виммунодефицитарус

•синдромСъегрена

человека

•смешаннаякриоглобулинемия

•бактериальные

•трансплантационнаянефропатия

•инфекционныйэндокардит

В.Гематологическиезлокачественные

•абсцедиру ющаясептицемия

заболевания

•инфицированныевентрику

-

•лимфома

лоатриальный

•лимфолейкоз

вентрикулоперитонеальный

• MGUS*

шунты

•миелома

•протозойные

•макроглобулинемия

•малярия

Вальденстрема

•шистозоматоз

Г.Прочиеболезни

•прочие

•циррозпечени

•микоплазменная

• карциномылегкие( ,почки,

•микобактериальная

желудок,кишечник)

• саркоидоз

Иммунныекомплексыактивируютполассическомуементпути, орый

задействуетфракциикомплементаС1

q, C2, C4 собразованиемС

3- конвертазы

классическогопутиС4(

bС2а),котораярасщепляетС

3- фракциюнаС3С3

b

субфракциипоследующимобразованиемС5

-конвертазыклассическогопути

активациикомплементаС4(

bС2аС3

b)С.5

- конв,денайствуяртазаС5

- фракцию

12

вконечном

итогеприводиткобразованию

мембрано-атакующего комплекса (МАК)

(С5 b-9)Субфракции. компле

ментаС3иС5,действуяхемота

ксически,

обусловливаютпритокместурасполиммунныхк женмплексовмакрофаговя

нейтрофикровиизцирку,лирующей

которыеза

счет провоспалительных

цитокинов

протеолитическэнзимовобуслф рмвлихваютрование

гломерулеэксудативно

-воспалитереакц.Резкилидентныеклубочкаьнойетки

(эндот,мезангилиоци),вотвенаповреждениетцитыпровоспалительными

цитокинамицитопа

тичдескоеМАКйствиеС5(

b-9),отвечаютпролиферацией,

синтезомосновноговеществабазальные( ме,мбрезанматрикс)гиальный

продукциейростовыхфакторовтранс( факторростаормирующийβ1,

тромбоцифактрос)В. отарнечномитогерныйформорфируются

ологические

признакиввиудвоениябазальныхмембран,пролиферациимезангиоцитов

мезангиальнматрислобукса,убоизациейбразованиягозончкасклероза

(клубочкитубулоинтерстиций)Заметим. ,чтовторичны

МБПГН приНС

V-

инфекции(

hepatitis C virus - вирусгепатит

а С)можимдвоякийетпатогенезь.В

однихслучаяхонможетбытьсвязанобразованиемиммунныхкомплексов

антивирусагепнС,отложимитапервклубочкеоначальношихсят.(

образующихся in situ),вдругихслучаяхречьидетоцирку

лирующихиммунных

комплексах – смешанныхкриоглобулинах(

II типкриоглобули)Смеша. нныеемиии

криоглобулины(

II

типа)при

HCV-

инфекцииэтоиммунныекомплексы,

преципитируюнахолоде,состояиз щие

IgMκ -ревматоидногофактора,

поликлонального IgG иРНКви

русагепатитаС.Первопричинойобразования

криоглобулиновявляетсяформированиеклонаВ

- клетокворганизмепечень( ,

лимфатическиеузлы)подвоздействиемвирусагепатитаС,которыесинтезируют

моноклональный

IgMκ

(ревматоидныйфактор)Наличие. смешанной

криоглобулинемии,ассоциированнойНС

V-инфекциейрассматривается

некоторымиавторамикаксубклиническаяформ.Средифомы

иммуноглобулин-позитивныхвариантов

МБПГН

особоеместозанимает

трансплантационнаягломерулопатия.Долгоевремяпатоморфологически

е

изменениявтранспочкелрантированнойссматривалиточкизрения

механизмхроническогоотттрансплантатаржениявхроническая(

транспланефропатия)В. астоящеетациовремянакопленыаучныеная

данные,позволяющиеыделитьтрансплантацигломерулонную

патиюв

самостоятельнуюклинико

-

морфнолзоединицлогическуюю

13

собойпервоначальноеповреждениеэндотелиоцаутокантигтеовнлами

HLAII класса,которыеприсутствуютн

анаружнойклеточноймембране

эндотелиальныхклеток.Востфазеразвиваетсяой,такназываемый,гломерулит,

характеризующповреждгломкапрун,мигилйсяемляровизирующиминых

циркулирующейкрови,мононуклеанейтрофилами.Острую,экссудативную

реакциювклубгл(о)чкесменяерулитрепаративнаяфаза,которую

происходитпролиферэкспансиямез матриксациянги,развиваетсяльного

дупликациябазальныхмеморанфологическаякартпрсветовойна

микроскстановитсяаналогичнойпиммуноглобу

лин-позитивному МБПГН.При

иммунофлюоресценциирегистрируетсяотложениевдольпетелькапилляров

клубочкафракциикомплементаС4

d -

продуктаактивко ции

мплементапо

классичеспути,однакдажеотсутствдепозмуС4 иетов

d небудет

противоречитьдиагнозутр

ансплантационнойгломерулопатии.

Этиология иммуноглобулин-негативного,

С3-позитивного

гломерулонефрита,

называемогоС3

- гломерулопатией объясняетсядисрегуляциейальтернативного

путиактивациикомплементанарушениемтерминальнойстадииобразования

МАК

(С5 b-9).Нарушениенормальнойфизиологииальтернативногопути

активациикомплементаможетбытьобусловлено

либомутациейгеновразличных

факторовсистемыкомплемента,либоноситьприобретенный

характер.В

посслучаведнорганизмеформируютсяе

аутоантителакрегуляторным

факторамактивациикомпальтолемпутие.рннтативному

Химическая

структурадепозитовСри3

-гломерулопатииоконустановленачательно,

выяс,чтосостоятниеноизгликозоаминогликановсвключениямиС3

b-фракции

комплемента,проеедеградацииуктов(

iC3b, C3dg, C3c),атакжекомпонентов

МАКС5(

b-9)Вотличи.

е отклассическогопутиактивациикомплемента,когда

реакцкаскадноготизапускаютсяипаиммуннымикомп,дляексами

альтернативногопути

ивнорме

свойственпостоя, нная

персистирующая

активностьнизкойстепени,заключа

ющаясявобразованиинебкольшихичеств

С3 b фракции,вследствиеспонтанногогидртиоэфирнойлизасвязиС3

-протеина.

ГенерируемаявнебкольшихичествахфракцияС3

b комплем,далеента

связываетсямембра

намиразкл,втомиетокчныхислемембранами

патогенныхмикроорганфизиологическийв,вчемсостоитмданнойысл

реакции.Сцельюпредотвращенпереходаданнойспонтанактвивностияй

неуправляемуюреакциюкаскад(),организмесущц систствуетлая

ема

регуляторныхфакторовпрот( ),действиновнаразличуровняющихых

14

каскаднойреакции,особеннопробразованииС3

- иС5

-конвертаз.ФакторН»«

(С FH)способствра, образующейсяадунтанноет

С3

-конвертазы

альтернативногопути(

C3bВb),исовместно

фактором«

I»С( FI)длякоторого(

СFH являетсякофактором)принактивацииводятсубфракцииС3

b.Врегуляции

системыактивациикомпальтолемпутиеврннтациркулирующейтивному

кровирегулят( жидкой« фазы»)принимаетрыучастиетакжгруппапротеинов(

1до5),подобныхфакторуН«» (

CFHR 1-5 – complement factor H related proteins).

Фунихокцияонизученачате.По,чтольноагают

CFHR1ингибируетдействие

МАК,амеханизмдействия

CFHR5аналогиченрегуляторнактивностифакт рай

«Н»Причиной. формированияС3

-позитивного МБПГН,втомчислеБПД,могут

являмугенатфьсяацииН»кт«Моногенная. рамутация

CFHR5,наследуемая

поаутосомно -доминантномупути,являетсяпричинойэндемическойКи

прской

неф,пропаедссобойтС3ииавляющей

-позитивный МБПГН I или III типа.

Необходотмет,чтофактимоьры

«Н»и

CFHR5,действуяплазмекрови,

облтатропностьюкжедаютэкстрацеллюлярныммембранам,гдесохраняют

своюинактивирующуюпоот ость

ошениюкмембран

-связанной

субфракциикомплементаС3

b.Изданногофактавытескоет,важныхдляько

пониманияпатогенезаС3

-позитивнойгломерулопатии,обстоят.Известно, льств

чтопатогенезатипичногогемолитико

-уремическсиндромааГУС( ),такжеможетго

бытьсвязангенетичмутациярегуляторскифакторамиН«»Од. принаогок

этомзаболевании,дисрегуляцияальтернативногопутиактивациикомплемента

происходит,главобр,наповерхностиымзомклеточныхмембран

эндот,незатрагиваялиоцитовсистемуактив

ациикомплементавциркулирующей

крови.Поэтому,хотявредкихслучаяхвозможнопервоначальное

формированиеС3

-позитивнойгломерулопатиипри

-ГУС,наиболеетипичным

сценариемпатологического

принем

процессаявляетсяинициальное

повреждениеэндотелиоцит

овсформикротромбозоврованиемкапилляров

клубочковилишьспустянекотремя, оактивируюгдароерепаратсяивные

(пролиферативные)процессы

, какотвререзтнаяакцклетокидяклубочкантных

наэндотелиальноеповреждение,начинаетформ рфолооваться

гическая

картина МБПГН (С3

-негативногобезотложенийэлектронноплотныхдепозитов).

CFHR5обладаетсродствомкгликозоаминогликанам,поэтомупримутациигена

этогофактоКипрская(неф) ропервичнисходитатияактивация

альтернативногопутикомплем

енгломерутабазамембранел.Вярнойьной

результатеформируетсяС3

-позитивный

МБПГН ссубэндотелиальными/или

15

субэпителиальнымиэлектроноплотнымидепозитами(

I

или III типа).

ИнгибирующеедействфакторовН»«

CFHR5вотношении

C3b на

поверхностигломерубазамембл,формируетярнойьнойфизиологическуюаны

«защиммуно»потчек

-комплексногогломерулонефритаобъясняетте

редкиеслучаииммуноглобулин

-позитивного МБПГН (т.е.иммунокомплексного),

прикоторомвыявляютмутациигенаф Н»«ктораВл.

итературеописанытакже

мутациигеновосновныхбелксистемыкомпл.Так,пригетмерозиготнойнта

мутацииС3

-протеина,вплазмекровиприсутствуюткакмутантныйС3

-белок,таки

нат,синтвныйгеаллелизируемыйном,невовлеченноймутацию.Врезультате

спонтанногогидролизамутантногоС3

-протеинабразуетсяС3

-конвертаза,

резистентнаякдействиюфактН»,«отораясщепляетС3

-белок,

синтезируенормальнымгено,вследствиечегоыйобразбыуюткеся

продуктыдеградацииС3

-фракциикомплемента,чтозап

ускаеткаскаднуюреакцию

активациикомпальтолемпутие.Подобныйрннтамеханизмтивномуможет

лежавосноветьветнойгломреакциирулявидефо БПДноймирования.

Генетичеполиморфизмфакторовскийистемыкомплемента,ведущий

изменениюструктурыпр

отеиновкнарушенихфункции,такжеможетигратью

непоследнююрольвпатогенезеС3

-позитивнойгломерулопатии.

Следуетпод,чтосистемаеркнутькомплиммногоступенчатуюетментасистему

регуляции,апоэтомуневсякаягенетмутациягенныйчлипоская

лиморфизм

реализуетклинически.Вбольшслучаевянеобходимонствесоч танное

действиефактовнешнейрдляедыформированиягенетически

запрограммфенот.Кчислутакихпровпа факторовоцирующиханного,

преждевсего,следуетотнестиинфекции,авозмож

но,идругприобраз(чиные

жизни,питан,хроническиеинтоксикя,сопутствующиезаболеванияциидр.).

Подтвержденсказаннмогслуж,х известныерошомутьемклиницисту,

случаисинфарингитическоймакрогематуриипри

МБПГН.

Причиприобнарвсистемеетенушер альтернативногогуляцииийых пути

активациикомплементазаключобразованииорганизмеетсяаутоантителк

регуляторнымпротеинафакторы( Н,

Видр.илик) основнымфракциям

комплемента.Наизвестнымболееиизучен

нымявляетсяС3

-нефритический

фактор(

C3NeF),представляющийсобойаутоантитело(

IgG)кС3

-конвертазе

(C3bBb)альтернативногопутиактивациикомплемента.Пр соединение

аутоантителакС3

-конвделаетееболертазеус койчивойдействию