Файл: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології.doc
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 28.04.2024
Просмотров: 116
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Холінестерази - це неоднорідні ферменти, диференціація яких відбувається на різних специфічних субстратах. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міститься справжня, специфічна холінестераза (ацетилхолінестераза, ацетилхолінгідролаза), оптимальним субстратом якої є ацетилхолін, а специфічним - ацетил-(3-метилхолін. Надлишок ацетилхоліну пригнічує її активність. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у тканинах інших органів міститься несправжня, неспецифічна холінестераза (псевдохолінестераза, ацилхолінацилгідролаза), оптимальним субстратом якої є також ацетилхолін, а специфічними - бензоїлхолін, бутирил-холін та інші ефіри холіну. Активність псевдохолінестерази не пригнічується надлишком ацетилхоліну. Функція обох видів холінестерази є неоднаковою: ацетил-холінестераза, що розташована головним чином у пресинаптичних мембранах холі-нергічних синапсів, здійснює гідроліз медіаторного ацетилхоліну, а псевдохолінестераза, фермент «аварійного запасу», інактивує ацетилхолін крові.
Ацетилхолінестеразі властива висока активність, одна її молекула гідролізує впродовж 1 хв 106 молекул ацетилхоліну, а 1 мг її за годину розщеплює 75 г медіатора. Вона є полімерним білком, на поверхні кожної молекули якого міститься 30 — 50 активних каталітичних центрів. Кожен центр складається з двох функціонально і просторово розділених ділянок — аніонної та естеразної. Відстань між ними становить 0,25 нм, що відповідає відстані між четвертинним атомом азоту і карбонільним атомом вуглецю в молекулі ацетилхоліну. Аніонна, негативно заряджена ділянка (властива лише для холінестераз), взаємодіє з катіонною групою ацетилхоліну. Вона сприяє зближенню субстрату з ферментом і орієнтує молекулу ацетилхоліну в потрібному напрямку. Естеразна ділянка, властива для всіх естераз, реагує з карбонільним атомом вуглецю складно-ефірної частини молекули ацетилхоліну, наслідком чого є розрив його ефірного зв'язку під час гідролізу медіатора.
Усі ці реакції проходять дуже швидко, впродовж кількох десятків мілісекунд і здійснюються у три етапи:
1) утворення фермент-субстратного комплексу (комплексу Міхаеліс-Ментен);
2) розщеплення молекул ацетилхоліну з утворенням холіну, який вивільняється, і ацетильованої форми ферменту;
3) швидкий гідроліз (при наявності води ацетилхолінестерази) з утворенням ацетату і вільного активного ферменту.
Каталітичні центри холінестераз реагують також з іншими речовинами, несправжніми субстратами. Такі речовини здатні лабільно, тимчасово або стійко зв'язуватися з аніонними ділянками, викликаючи оборотну або необо-ротну блокаду ферменту.
Холінергічні структури вибірково чутливі до численних холінотропних речовин природного і синтетичного походження.
м-Холіноміметики (м-холінопозитивні засоби) збуджують переважно центральні міжневронні синапси (ацетилхолін і його похідні, ареколін) або перифе ричні нервово-ефекторні синапси виконавчих органів (ацетилхолін, мускарин, пілокарпін, ацеклідин), в яких містяться м-холінорецептори.
н-Холіноміметики збуджують н-холінорецептори структур, іннервованих невронами, тіла яких розташовані в центральній нервовій системі, в симпатичних і парасимпатичних вузлах у мозковій речовині надниркових залоз, а також у зоні сонного клубочка. н-Холіноміметики можуть діяти переважно на н-холінорецептори центральних міжневронних синапсів (третинні аміни) або холінергічних структур периферичної частини нервової системи (четвертинні амонієві сполуки).
До холіноміметиків належать також блокатори (оборотної і необоротної дії) активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази (антихолінестеразні засоби). Вони пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, сприяючи його накопиченню, і реалізують свої ефекти опосередковано через нього, збуджуючи всі і холінорецептори, незалежно від їх типу і локалізації (м-інхоліноміметики непрямої дії). Безпосередня збуджувальна дія ацетилхолінестерази на холінорецептори І є незначною.
До групи холіноблокаторів (холінолітики; холінонегативні, антихолінергічні, атропіноподібні засоби) належать: природні або синтетичні речовини, блокатори переважно периферичних м-холінорецепторів (периферичні м-холіноблокатори, атропін та його препарати, платифілін); блокатори переважно периферичних м- і н-холінорецепторів (периферичні м- і н-холіноблокатори: метацин, фубромеган); блокатори переважно центральних м- і н-холінорецепторів (центральні м- і н-холіноблокатори: амізил, циклодол); блокатори н-холінорецепторів вузлів і морфо-функціонально споріднених з вузлами структур мозкової речовини надниркових залоз і сонних клубочків — гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін, пірилен, гігроній), а також селективні блокатори н-холінонерецепторів скелетних м'язів, курареподібні засоби, або міорелаксанти антидеполяризуючого — пахікураре (тубокурарин, меліктин) і деполяризуючого — лептокураре (дитилін) типу дії.
За допомогою холінотропних засобів можна регулювати психічну діяльність людини і впливати на функції серцево-судинної, дихальної, травної, сечової, гормональної та інших систем організму.
Дитилін (3-диметиламіноетилового ефіру бурштинової (янтарної) кислоти дийодметилат) діє переважно на н-холінорецептори скелетних м'язів, викликаючи стійку деполяризацію і рефрактерність постсинаптичних мембран нервово-м'язових синапсів:
а) Він збуджує н-холінорецептори автономних вузлів, надниркових загліоплегічними засобами);
б) збудження н-холінорецепторів зони сонного клубочка і мозкової речовини надниркових залоз із наступною рефлекторною стимуляцією дихального і судинорухового центрів і виникненням неврогуморального синдрому (гіперсекреція пресорних катехоламінів, вазопресину, окситоцину, стероїдних гормонів кори надниркових залоз), внаслідок чого виникає скорочення м'язів капсули селезінки, поліцитемія, артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, розширення бронхів, пригнічення секреторної і рухової активності шлунка;
в) збудження н-холінорецепторів скелетних м'язів і фібрилярні сіпання м'язових волокон;
г) збудження центральних н-холінергічних синапсів (тільки третинними амінами — ніколоз і сонних клубочків, але у зв'язку з переважанням курареподібної активності дитилін використовують виключно як міорелаксант короткотривалої дії.
Третинні аміни характеризуються більшою ліпофільністю; вони легко проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, у малих дозах збуджують переважно кору великого мозку, а в більших також підкіркові структури і центри довгастого мозку.
Нікотин (піридин-метилпіролідин) - рідкий безкисневий алкалоїд тютюну (Nicotiana tabacum, род. Solanaceae). Високотоксичний. У лікувальній практиці його не застосовують. Легко абсорбується слизовою оболонкою і неушкодженою шкірою. У низьких концентраціях діє прямо і рефлекторно (через хеморецептори сонних клубочків), стимулюючи дихальний центр (гіперпное), мозкову речовину надниркових залоз (гіперадреналінемія), н-холінорецептори автономних (симпатичних і парасимпатичних) вузлів і нервово-м'язових синапсів. Нікотин у високих дозах викликає тривалу деполяризацію постсинаптичних мембран н-холінергічних синапсів, їх рефрактерність, блокаду вузлів та скелетних м'язів. За систематичного вживання нікотину виникає стан фізичної і психічної залежності. Під час вдихання тютюнового диму в організм крім нікотину проникають також інші високотоксичні і місцевоподразнювальні речовини — леткі кислоти, піридин, канцерогенні смоли, феноли, фурфурол, акролеїн, вуглецю (II) оксид, вуглецю (IV) оксид, синильна, мурашина кислоти, аміак, арсен, полоній та ін.
Нікотин, продукти спалювання тютюну і паперової обгортки цигарок викликають небезпечні розлади серцево-судинної системи внаслідок дії пресорних катехоламінів (звуження судин, відкладання в них холестерину та його ефірів, дрібні вогнищеві некрози стінки судин, втрату ними еластичності, атеро- і артеріосклероз, облітеруючий ендартерит, артеріальну гіпертензію, стенокардію, аритмію), запалення слизової оболонки дихальних шляхів: трахеїт, бронхіт, тютюнову амбліопію, рак легень (мутагенна дія канцерогенних смол), статеву імпотенцію, передчасне старіння шкіри.
З третинних амінів практичне застосування мають лобелін і цититон (0, 15 % розчин алкалоїду цитизину у воді). Їх використовують як аналептики у випадках пригнічення дихального і судинорухового центрів; для визначення швидкості кровообігу, тобто проміжку часу від моменту внутрішньовенного введення лобеліну або цититону до появи першого глибокого вдиху. Щоб полегшити відвикання від паління, застосовують препарати табекс і лобесил.
Основні показання до застосування лобеліну і цитизину: отруєння вуглецю (II) оксидом, морфіном, асфіксія новонароджених. Рідше їх використовують при інтоксикації засобами для інгаляційного та неінгаляційного наркозу, снодійними та іншими лікарськими засобами, які пригнічують центральну нервову систему при збереженій рефлекторній збудливості центрів довгастого мозку.