Файл: Фармакологія в системі медичних і біологічних наук. 5 Історія лікознавства і фармакології.doc
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 28.04.2024
Просмотров: 119
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
;
в) сумісна дія з іншими токсичними речовинами чи лікарськими засобами.
3. Основні чинники, що стосуються потерпілого:
а) маса тіла, характер харчування, фізична активність;
б) стать;
в) вік;
г) індивідуальна чутливість, спадковість;
д) біологічні ритми;
є) схильність до алергії, токсикоманії; є) загальний стан здоров'я перед отруєнням.
4. Допоміжні чинники, що стосуються потерпілого:
а) умови життя;
б) температура і вологість навколишнього повітря;
в) атмосферний тиск;
г) шум і вібрація;
д) йонізуюче випромінювання.
Гострі отруєння за причиною їх виникнення можна кваліфікувати так: випадкові, що розвиваються найчастіше внаслідок самолікування і передозування лікарських засобів незалежно від бажання потерпілого; навмисні, зумовлені свідомим застосуванням отрути з метою самогубства (суїцидальні отруєння) або вбивства (кримінальні отруєння); професійні (виробничі) — внаслідок дії промислових токсичних, речовин у випадках аварійних ситуацій або порушень техніки безпеки на підприємстві; побутові, які виникають у побутових умовах у разі неправильного використання і збереження лікарських засобів та препаратів побутової хімії, а також алкогольних напоїв і їх сурогатів. Розрізняють також медичні отруєння, які трапляються в медичних закладах внаслідок помилок медперсоналу щодо дозування і шляхів уведення лікарських засобів.
Головні патологічні зміни виникають в організмі внаслідок резорбтивної дії токсичних речовин, їх впливу на органи і тканини після надходження у кров. Залежно від характеру токсичної дії на організм розрізняють отрути з політропною дією (токсичністю), які впливають приблизно однаковою мірою на різні органи і тканини, і отрути з вибірковою дією — на окремі органи чи системи. Такий, навіть умовний, поділ дає змогу визначати патогенетичні механізми розвитку інтоксикації, а отже, розробляти принципи лікування і профілактики токсичного ушкодження тією або іншою хімічною сполукою. Прикладом речовини з політропним механізмом дії можуть бути цитоплазматичні отрути (хінін, алкілпохідні 2,4-динітрофенолу, рослинні отрути тощо).
Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, солі барію і калію мають переважно кардіотоксичну дію: порушення ритму і провідності серця, токсична дистрофія міокарда. Психо- і невротропні засоби (наркотичні анальгетики, снодійні, транквілізатори, аналептики), фосфорорганічні пестициди, похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати є невротоксичними отрутами, які спричиняють порушення психічної діяльності, а також токсичні гіперкінези й паралічі. Гепатотоксична дія властива для
чотирихлористого вуглецю, дихлоретану, фосфору, епіхлоргідрину, акрихіну, рифампіцину. Типовими нефротоксичними речовинами є етиленгліколь, кислоти щавлева й оцтова. Анілін і його похідні, нітрити (нітрати), арсенатний водень є кров'яними отрутами, що спричиняють гемоліз еритроцитів і метгемоглобінемію, а кислоти, луги, сполуки важких металів викликають переважно гастроентеротоксичну дію. Це далеко не повний перелік отрут, які мають більш чи менш вибіркову токсичну дію. Проте слід підкреслити, що загальним чинником у механізмі токсичної дії практично всіх хімічних речовин є їх мембранотоксичність. Іншими словами, для реалізації токсичних ефектів більшості хімічних сполук, у тому числі й лікарських засобів, потрібен як мінімум їх контакт з клітинними мембранами та їх органелами.
Як показали дослідження останніх років, мембранотропна дія отрут є пусковим (тригерним) механізмом у каскаді патогенетичних змін, що виникають в організмі при гострому екзогенному отруєнні. Це стало науковим обґрунтуванням для пошуку і розроблення засобів профілактики інтоксикацій і лікування потерпілих.
Досягнення сучасної біохімічної і фізико-хімічної токсикології дали змогу встановити залежність мембраноушкоджувальних ефектів хімічних сполук від їх будови і ступеня токсичності й на цій основі розробити методичні підходи до пошуку високоефективних антидотних лікарських засобів.
Так, встановлено, що в основі ушкодження мембранних структур клітин, органів і тканин організму при інтоксикації як багатьма промисловими токсичними речовинами, так і лікарськими засобами лежить активізація процесів вільнорадикального пероксидного окиснення в ліпідній фазі клітинних мембран. Субстратами пероксидного окиснення ліпідів є ненасичені жирні кислоти, які містяться в складі фосфоліпідів мембранних структур клітин. Їх окиснення спричиняє збагачення мембранних ліпідів більш ненасиченими компонентами, що змінює фізико-хімічні характеристики ліпідних шарів, модифікуючи (зменшуючи) активність багатьох мембранозв'язаних ферментів, порушує білково-ліпідні взаємозв'язки в мембранах клітин і їх органелах, що призводить до їх структурно-функціональних змін. Внаслідок цього порушується функціонування мітохондрійної електротранспортної ланки, розладнуються процеси окиснення і фосфорування в мітохондріях, що врешті призводить до змін енергетичного гомеостазу клітини, а отже, до її загибелі.
Фізико-хімічні й біохімічні зміни білково-ліпідних комплексів мембран, ендоплазматичної сітки також викликають порушення транспорту електронів, що виявляється зменшенням рівня кінцевого акцептора електронів — цитохрому Р-450, який відповідає за перебіг реакцій першої фази біотрансформації екзо- та ендогенних речовин, тобто сприяють пригніченню детоксикаційної системи організму. Не залишаються без впливу також біомембрани лізосом і ядер клітини. Відбувається активація лізосомних ферментів і порушення біосинтезу білків. Деструктивні процеси, які відбуваються в клітині під впливом токсичного чинника, набувають різнопланового і взаємопідсилювального характеру. Отже, терапевтичне втручання у випадках гострих отруєнь повинно бути своєчасним, оскільки чинник часу щодо надання допомоги потерпілим є вирішальним.
Шляхи розроблення засобів профілактики і лікування потерпілих переважно залежать від обізнаності щодо природних механізмів захисту організму від чужорідних хімічних сполук, а саме однієї з центральних ланок токсикокінетики — біотранспорту отрути кров'ю. Характер її сполук з білками впливає на розподіл і виведення отрути, а відповідно й на тривалість та інтенсивність токсичного впливу на організм.
Для багатьох чужорідних речовин, у тому числі й лікарських засобів, інтенсивність біологічної дії є обернено пропорційною ступеню зв'язування з білками сироватки крові, насамперед з альбумінами. У міру переходу молекули вільної (не зв'язаної з білком) речовини до тканин, де відбувається фармакологічна (або токсична) дія, внаслідок зміщення рівноваги відбувається постійна дисоціація комплексів речовина — білок, яка збільшує незв'язану фракцію речовини у плазмі крові.
Отже, молекули, оборотно фіксовані білком, є ніби циркулюючим резервом чужорідної сполуки. Зрозуміло також, що із зростанням спорідненості до білків плазми крові швидкість переходу до тканин і відповідно інтенсивність ефекту знижується, а період циркуляції в крові і тривалість біологічної дії збільшується.
Таким чином, подальше вивчення і цілеспрямоване використання природних захисно-адаптаційних механізмів, що сформувалися у процесі еволюції біологічних систем, становить міцну й раціональну основу пошуку і створення засобів профілактики гострих отруєнь лікарськими засобами та отрутами і лікування потерпілих.
Серед природних шляхів детоксикації чужорідних сполук особливе місце займають метаболічні перетворення, які відбуваються переважно в печінці. Головною ферментативною реакцією детоксикації в печінці є
окислення (гідроксилювання) отрут і лікарських засобів за допомогою основного і кінцевого компонента мікросомної ланки переносу електронів — цитохрому Р-450.
Спростовану схему біотрансформації ксенобіотиків можна подати таким чином. Потрапивши до організму, речовина взаємодіє з одним із транспортних білків (частіше з альбуміном) і переноситься до печінки. Тут за допомогою цитохрому Р-450 відбувається окиснення чужорідної сполуки, яка в такому вигляді (або попередньо зв'язавшись) створює парні сполуки з кислотою глюкуроновою (гліцином, кислотою сірчаною), виводиться з організму через органи виділення. Біологічна суть таких метаболічних перетворень полягає в тому, щоб молекулу токсичної або лікарської речовини перетворити на більш полярну речовину, тобто надати їй більшої водорозчинності й таким чином прискорити виведення.
Існують певні закономірності між процесами детоксикації токсичних і лікарських речовин та функцією імунної системи. Згідно з існуючими уявленнями, система імунітету знешкоджує різноманітні чужорідні сполуки, здійснюючи підтримку хімічного гомеостазу організму. Вважають, що цитохром Р-450, індукований отрутою або лікарським засобом, забезпечує створення ковалентного комплексу реакційнодіючих продуктів окиснення (гідроксилювання) чужорідної речовини з клітинними білками, особливо з альбуміном. До створеного при цьому імунного комплексу виробляються антитіла, специфічні до продуктів біотрансформації чужорідної сполуки, які виступають у ролі гаптену.
Отже, детоксикаційна система цитохрому Р-450 разом з комплексоутворювальною здатністю альбуміну визначають формування імунної відповіді, яка, в свою чергу, доповнює захисну дію природних систем знешкодження, забезпечуючи зв'язування антитілами продуктів метаболізму, які часто мають токсичні властивості.
Особливо важливим у лікуванні у випадках інтоксикації є обізнаність з тими метаболічними процесами, внаслідок яких в організмі створюються продукти (метаболіти) токсичніші, ніж основна речовина. Це явище дістало назву летального синтезу.
Прикладом летального синтезу може бути метаболізм метилового спирту, продукти біотрансформації якого (формальдегід і кислота мурашина) переважають за токсичністю сам спирт. Це саме має місце й у випадку біотрансформації етилового спирту та етиленгліколю, коли створюються продукти метаболізму (ацетальдегід і кислота щавлева відповідно), токсичність яких майже в 10 разів вища від токсичності початкових речовин.
Наведені приклади чітко вказують на те, що під час надання допомоги потерпілим внаслідок інтоксикації хімічними сполуками, що метаболізуються шляхом летального синтезу, не слід прагнути до прискорення біотрансформації, а навпаки — перешкоджати перебігові цього процесу.
Таким чином, прискорення метаболізму хімічних сполук не завжди можна розглядати як один із шляхів детоксикації організму, оскільки в деяких випадках організм сам синтезує токсичні речовини і лише блокада летального синтезу за допомогою лікарських засобів значно зменшує ймовірність розвитку гострої інтоксикації. Виходячи з цього, стає зрозумілою важливість обізнаності лікаря з процесами метаболізму лікарських засобів, які використовуються у практичній медицині і можуть викликати інтоксикацію.
Основні принципи інтенсивного лікування у випадках гострих отруєнь такі:
1. Припинення надходження токсичної речовини до організму.
2. Детоксикація токсичної речовини, що має резорбтивну дію, за допомогою специфічної (антидотної) терапії, використання стимуляторів (індукторів) природних детоксикаційних систем організму, а також застосування неспецифічних речовин (наприклад, поліглюкіну).
3. Прискорення виведення токсичних речовин із організму.
в) сумісна дія з іншими токсичними речовинами чи лікарськими засобами.
3. Основні чинники, що стосуються потерпілого:
а) маса тіла, характер харчування, фізична активність;
б) стать;
в) вік;
г) індивідуальна чутливість, спадковість;
д) біологічні ритми;
є) схильність до алергії, токсикоманії; є) загальний стан здоров'я перед отруєнням.
4. Допоміжні чинники, що стосуються потерпілого:
а) умови життя;
б) температура і вологість навколишнього повітря;
в) атмосферний тиск;
г) шум і вібрація;
д) йонізуюче випромінювання.
Гострі отруєння за причиною їх виникнення можна кваліфікувати так: випадкові, що розвиваються найчастіше внаслідок самолікування і передозування лікарських засобів незалежно від бажання потерпілого; навмисні, зумовлені свідомим застосуванням отрути з метою самогубства (суїцидальні отруєння) або вбивства (кримінальні отруєння); професійні (виробничі) — внаслідок дії промислових токсичних, речовин у випадках аварійних ситуацій або порушень техніки безпеки на підприємстві; побутові, які виникають у побутових умовах у разі неправильного використання і збереження лікарських засобів та препаратів побутової хімії, а також алкогольних напоїв і їх сурогатів. Розрізняють також медичні отруєння, які трапляються в медичних закладах внаслідок помилок медперсоналу щодо дозування і шляхів уведення лікарських засобів.
Головні патологічні зміни виникають в організмі внаслідок резорбтивної дії токсичних речовин, їх впливу на органи і тканини після надходження у кров. Залежно від характеру токсичної дії на організм розрізняють отрути з політропною дією (токсичністю), які впливають приблизно однаковою мірою на різні органи і тканини, і отрути з вибірковою дією — на окремі органи чи системи. Такий, навіть умовний, поділ дає змогу визначати патогенетичні механізми розвитку інтоксикації, а отже, розробляти принципи лікування і профілактики токсичного ушкодження тією або іншою хімічною сполукою. Прикладом речовини з політропним механізмом дії можуть бути цитоплазматичні отрути (хінін, алкілпохідні 2,4-динітрофенолу, рослинні отрути тощо).
Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, солі барію і калію мають переважно кардіотоксичну дію: порушення ритму і провідності серця, токсична дистрофія міокарда. Психо- і невротропні засоби (наркотичні анальгетики, снодійні, транквілізатори, аналептики), фосфорорганічні пестициди, похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати є невротоксичними отрутами, які спричиняють порушення психічної діяльності, а також токсичні гіперкінези й паралічі. Гепатотоксична дія властива для
чотирихлористого вуглецю, дихлоретану, фосфору, епіхлоргідрину, акрихіну, рифампіцину. Типовими нефротоксичними речовинами є етиленгліколь, кислоти щавлева й оцтова. Анілін і його похідні, нітрити (нітрати), арсенатний водень є кров'яними отрутами, що спричиняють гемоліз еритроцитів і метгемоглобінемію, а кислоти, луги, сполуки важких металів викликають переважно гастроентеротоксичну дію. Це далеко не повний перелік отрут, які мають більш чи менш вибіркову токсичну дію. Проте слід підкреслити, що загальним чинником у механізмі токсичної дії практично всіх хімічних речовин є їх мембранотоксичність. Іншими словами, для реалізації токсичних ефектів більшості хімічних сполук, у тому числі й лікарських засобів, потрібен як мінімум їх контакт з клітинними мембранами та їх органелами.
Як показали дослідження останніх років, мембранотропна дія отрут є пусковим (тригерним) механізмом у каскаді патогенетичних змін, що виникають в організмі при гострому екзогенному отруєнні. Це стало науковим обґрунтуванням для пошуку і розроблення засобів профілактики інтоксикацій і лікування потерпілих.
Досягнення сучасної біохімічної і фізико-хімічної токсикології дали змогу встановити залежність мембраноушкоджувальних ефектів хімічних сполук від їх будови і ступеня токсичності й на цій основі розробити методичні підходи до пошуку високоефективних антидотних лікарських засобів.
Так, встановлено, що в основі ушкодження мембранних структур клітин, органів і тканин організму при інтоксикації як багатьма промисловими токсичними речовинами, так і лікарськими засобами лежить активізація процесів вільнорадикального пероксидного окиснення в ліпідній фазі клітинних мембран. Субстратами пероксидного окиснення ліпідів є ненасичені жирні кислоти, які містяться в складі фосфоліпідів мембранних структур клітин. Їх окиснення спричиняє збагачення мембранних ліпідів більш ненасиченими компонентами, що змінює фізико-хімічні характеристики ліпідних шарів, модифікуючи (зменшуючи) активність багатьох мембранозв'язаних ферментів, порушує білково-ліпідні взаємозв'язки в мембранах клітин і їх органелах, що призводить до їх структурно-функціональних змін. Внаслідок цього порушується функціонування мітохондрійної електротранспортної ланки, розладнуються процеси окиснення і фосфорування в мітохондріях, що врешті призводить до змін енергетичного гомеостазу клітини, а отже, до її загибелі.
Фізико-хімічні й біохімічні зміни білково-ліпідних комплексів мембран, ендоплазматичної сітки також викликають порушення транспорту електронів, що виявляється зменшенням рівня кінцевого акцептора електронів — цитохрому Р-450, який відповідає за перебіг реакцій першої фази біотрансформації екзо- та ендогенних речовин, тобто сприяють пригніченню детоксикаційної системи організму. Не залишаються без впливу також біомембрани лізосом і ядер клітини. Відбувається активація лізосомних ферментів і порушення біосинтезу білків. Деструктивні процеси, які відбуваються в клітині під впливом токсичного чинника, набувають різнопланового і взаємопідсилювального характеру. Отже, терапевтичне втручання у випадках гострих отруєнь повинно бути своєчасним, оскільки чинник часу щодо надання допомоги потерпілим є вирішальним.
Шляхи розроблення засобів профілактики і лікування потерпілих переважно залежать від обізнаності щодо природних механізмів захисту організму від чужорідних хімічних сполук, а саме однієї з центральних ланок токсикокінетики — біотранспорту отрути кров'ю. Характер її сполук з білками впливає на розподіл і виведення отрути, а відповідно й на тривалість та інтенсивність токсичного впливу на організм.
Для багатьох чужорідних речовин, у тому числі й лікарських засобів, інтенсивність біологічної дії є обернено пропорційною ступеню зв'язування з білками сироватки крові, насамперед з альбумінами. У міру переходу молекули вільної (не зв'язаної з білком) речовини до тканин, де відбувається фармакологічна (або токсична) дія, внаслідок зміщення рівноваги відбувається постійна дисоціація комплексів речовина — білок, яка збільшує незв'язану фракцію речовини у плазмі крові.
Отже, молекули, оборотно фіксовані білком, є ніби циркулюючим резервом чужорідної сполуки. Зрозуміло також, що із зростанням спорідненості до білків плазми крові швидкість переходу до тканин і відповідно інтенсивність ефекту знижується, а період циркуляції в крові і тривалість біологічної дії збільшується.
Таким чином, подальше вивчення і цілеспрямоване використання природних захисно-адаптаційних механізмів, що сформувалися у процесі еволюції біологічних систем, становить міцну й раціональну основу пошуку і створення засобів профілактики гострих отруєнь лікарськими засобами та отрутами і лікування потерпілих.
Серед природних шляхів детоксикації чужорідних сполук особливе місце займають метаболічні перетворення, які відбуваються переважно в печінці. Головною ферментативною реакцією детоксикації в печінці є
окислення (гідроксилювання) отрут і лікарських засобів за допомогою основного і кінцевого компонента мікросомної ланки переносу електронів — цитохрому Р-450.
Спростовану схему біотрансформації ксенобіотиків можна подати таким чином. Потрапивши до організму, речовина взаємодіє з одним із транспортних білків (частіше з альбуміном) і переноситься до печінки. Тут за допомогою цитохрому Р-450 відбувається окиснення чужорідної сполуки, яка в такому вигляді (або попередньо зв'язавшись) створює парні сполуки з кислотою глюкуроновою (гліцином, кислотою сірчаною), виводиться з організму через органи виділення. Біологічна суть таких метаболічних перетворень полягає в тому, щоб молекулу токсичної або лікарської речовини перетворити на більш полярну речовину, тобто надати їй більшої водорозчинності й таким чином прискорити виведення.
Існують певні закономірності між процесами детоксикації токсичних і лікарських речовин та функцією імунної системи. Згідно з існуючими уявленнями, система імунітету знешкоджує різноманітні чужорідні сполуки, здійснюючи підтримку хімічного гомеостазу організму. Вважають, що цитохром Р-450, індукований отрутою або лікарським засобом, забезпечує створення ковалентного комплексу реакційнодіючих продуктів окиснення (гідроксилювання) чужорідної речовини з клітинними білками, особливо з альбуміном. До створеного при цьому імунного комплексу виробляються антитіла, специфічні до продуктів біотрансформації чужорідної сполуки, які виступають у ролі гаптену.
Отже, детоксикаційна система цитохрому Р-450 разом з комплексоутворювальною здатністю альбуміну визначають формування імунної відповіді, яка, в свою чергу, доповнює захисну дію природних систем знешкодження, забезпечуючи зв'язування антитілами продуктів метаболізму, які часто мають токсичні властивості.
Особливо важливим у лікуванні у випадках інтоксикації є обізнаність з тими метаболічними процесами, внаслідок яких в організмі створюються продукти (метаболіти) токсичніші, ніж основна речовина. Це явище дістало назву летального синтезу.
Прикладом летального синтезу може бути метаболізм метилового спирту, продукти біотрансформації якого (формальдегід і кислота мурашина) переважають за токсичністю сам спирт. Це саме має місце й у випадку біотрансформації етилового спирту та етиленгліколю, коли створюються продукти метаболізму (ацетальдегід і кислота щавлева відповідно), токсичність яких майже в 10 разів вища від токсичності початкових речовин.
Наведені приклади чітко вказують на те, що під час надання допомоги потерпілим внаслідок інтоксикації хімічними сполуками, що метаболізуються шляхом летального синтезу, не слід прагнути до прискорення біотрансформації, а навпаки — перешкоджати перебігові цього процесу.
Таким чином, прискорення метаболізму хімічних сполук не завжди можна розглядати як один із шляхів детоксикації організму, оскільки в деяких випадках організм сам синтезує токсичні речовини і лише блокада летального синтезу за допомогою лікарських засобів значно зменшує ймовірність розвитку гострої інтоксикації. Виходячи з цього, стає зрозумілою важливість обізнаності лікаря з процесами метаболізму лікарських засобів, які використовуються у практичній медицині і можуть викликати інтоксикацію.
Основні принципи інтенсивного лікування у випадках гострих отруєнь такі:
1. Припинення надходження токсичної речовини до організму.
2. Детоксикація токсичної речовини, що має резорбтивну дію, за допомогою специфічної (антидотної) терапії, використання стимуляторів (індукторів) природних детоксикаційних систем організму, а також застосування неспецифічних речовин (наприклад, поліглюкіну).
3. Прискорення виведення токсичних речовин із організму.