Файл: Моррисон Д. Асимметрические органические реакции.pdf

2

Реакции ахпралы-тых реагентов с хиралышми сложными эфпрами кетокислот

2-1. Лведешіе

В 1900 г. Кнпшшг [1| п Коэи и Уаитлп [2, 3] независимо друг от друга опубликовали сообщения о безуспешных попытках осу­ ществить асимметрический синтез путем создания нового хираль­ ного центра в кислотной части сложного эфира, содержащего оптически активный спиртовой остаток. Исходный оптически активный спирт был удален при последующем гидролизе; кислота выделена и исследована па оптическую активность. Наряду с дру­

ментил]. Теоретические предпосылки этих работ были вполне пра­ вильными, однако эксперименты окончились неудачей из-за мето­ дических недостатков * ) .

в мягкпх условиях без рацемизации. Однако, поскольку указанные авторы выделяли молочную кислоту [4, R = С Н 3 ) из продуктов асимметрического восстаповлеппя пирувата в виде кристаллической цниковой соли, весьма возможно, что выделялась лишь рацемическая соль, а вся оптически актив­ ная молочная кислота оставалась в маточном растворе.

иьяра и тем самым исключил трудности, связанные с рацемизацией (рис. 2-2). Это открытие превратило асимметрический синтез на основе эфиров а-кетокислот в реакцию, удобную для широкого

изучения; Маккензи избрал эту реакцию в качестве основного объекта своих исследований в течение последующих 31 года. Эта реакция стала классической моделью для многих асимметрических синтезов и составила основу ценного метода, разработанного Прелогом [6], для установления конфигурационных корреляций среди вторичных спиртов.

Опыты Маккензи в основном были посвящены исследованию асимметрической ипдукции (разд. 1-1), которая в свою очередь тес­ но связана с явлением мутаротации, так как те оптически актив­ ные эфиры а-кетокислот, которые использовались в опытах по асимметрическому синтезу, обнаруживали и мутаротацию в спир­ товых растворах [71. Оба эти явления оказались связанными сле­ дующим образом: когда мутаротация была положительной, при

асимметрическом синтезе образовывалась левовращающая молочная или атролактиновая кислота, и наоборот; только в 5 из 34 случаев эфир с определенным направлением мутаротации приводил к мо­

были интерпретированы с точки зрения асимметрии, которая «индуцируется» в а-кетогруппе под действием оптически активной спиртовой группы (рис. 2-3). Формулы 5 и 6, которые были пред­ ложены Маккензи и Митчеллом, показывают, что кетогруппа в ее исходном состоянии является хиральной. Причина мутаротации в спиртовых растворителях в настоящее время вполне удовлетво­ рительно объясняется с точки зрения образования полуацеталей

[8, 9] (рпс. 2-4). Поскольку 7 и 8 — диастереомеры, то они будут образовываться в неравных количествах, что приведет к измене­ нию оптического вращения спиртового раствора сложного эфира а-кетокислоты 2 до установления равновесной величины. Пред­ ставление об «асимметрической индукции» как диссимметрическом

физическом воздействии, которое может передаваться по связи от одной части молекулы к другой, было проверено в работе Кубичен и Боннера [10], которым не удалось обнаружить оптической актив­

Они сделали осторожный вывод, что если «асимметрическая индук­ ция» по Маккензи и существует, то она не способна передаваться через ароматическое ядро.

ОО

- O R * - ^ — >

ОН О

R

10

R* = (— )-ментнл; R = H или Me

Как показал Прелог [6, 11], асимметрический синтез может быть объяснен на основе нормальных несвязанных взаимодействий в переходном состоянии. Те же факторы, что влияют на ход кинетически контролируемых асимметрических реакций присоеди­ нения (рис. 1-1 и 1-2), могут проявляться также и в термодинами­ чески контролируемых реакциях мутаротации (7 -*-8), и соответ­ ствующие результаты поэтому могут быть сопоставлены друг с другом.

Прежде чем переходить к детальному обсуждению ряда асим­ метрических синтезов на основе эфиров а-кетокислот, необходи­ мо рассмотреть некоторые подробности эксперимента, касающиеся последовательности реакций, изображенных на рис. 2-1 и 2-2. Синтез оптически активных эфиров а-кетокислот не представляет особых затруднений, если не считать, что они, конечно, должны

быть получены из чистого энантиомера карбинола и очищены до их введения в реакцию асимметрического присоединения. Однако выделение атролактииовой кислоты (или других замещенных молочных кислот) следует проводить с большой осторожностью, чтобы при выделении ие нарушить соотношение диастереомеров, образовавшихся на стадии асимметрического синтеза. При этом важно обращать внимание на два обстоятельства: а) на общий выход а-оксикислоты в конце процесса и б) иа методику выделе­ ния. Если выход не высок, то нужно иметь в виду, что вращение выделенной а-оксикислоты не отражает истинного соотношения эпимериых сложных эфиров образовавшейся а-оксикислоты. Если образовавшиеся первоначально в результате асимметриче­ ского синтеза эпимериые эфиры а-оксикислоты вступают в побоч­ ные реакции, то состав остающейся смеси эпимеров изменится вследствие того, что эпимериые эфиры реагируют с различными скоростями как с хиральиым, так и ахиральным реагентами. Например, первоначально образовавшееся OMgX-производное эфира а-оксикислоты может реагировать с избытком реактива Грипьяра по сложноэфирной группе, причем один диастереомер будет реагировать быстрее другого. Те же рассуждения применимы и к стадии гидролиза. Так, если гидролиз прервать до его оконча­ ния, то энантиомерная чистота выделенной а-оксикислоты не будет являться точной мерой отношения первоначально образовавшихся диастереомеров. Может изменяться не только количественное

присоединялся к (—)-ментил-а-нафтилглиоксилату и образовав­ шийся меитилфеиил-а-нафтилгликолят полностью омылялся под

омыление проводилось в течение 10 мин, замещенная гликолевая кислота была получена с 23,5%-ным выходом и с [ a ] D —2,3° (с 8,68, хлороформ). Теоретически выход атролактииовой кислоты должен быть близок к 100%; если же выход падает значительно ниже 8 0 % , результаты следует объяснять изменением количествен­ ного состава продукта. Если выход гораздо ниже 60%, то на результаты нельзя полагаться даже в отношении определения ( + ) - или (—)-знака вращения в асимметрическом синтезе, если только не проведено специального исследования для выяснения причин заниженного выхода.

a-Оксикислоту, выделенную после омыления, следует очис­ тить, но таким образом, чтобы не изменить соотношения изомеров. Это означает, что кислоту нельзя очищать перекристаллизацией! Смесь после щелочного омыления можио экстрагировать и (или) перегнать с паром для удаления нейтральных примесей и обрабо-