Файл: Моррисон Д. Асимметрические органические реакции.pdf

топиому замещению. В этом случае восстанавливающий хпральный агент окисляется в (-(-)-камфору (разд. 5-1).

Герлах [49] в своих фундаментальных опытах с применением ПМР-анализа диастереомерных производных оптически активного беизиламина-11-D] при стереоспецифическом превращении бензи- лового-11-D] спирта в бензиламин-tl-D] показал, что продукт, полученный при асимметрическом восстановлении в опытах

[50] (вместо применявшегося ранее изоборнилмагнийбромида 5,9)

количественного различия в стереоселективности при проведении асимметрического синтеза химическим или ферментативным путем является одним из наиболее важных аспектов исследования асим­ метрического синтеза.

Приведенные примеры показывают, что асимметрический синтез в его широком понимании охватывает большой набор реакций, сильно различающихся по характеру, и изучение этих реакций может оказаться во многих отношениях весьма полезным. Когда механизм реакции установлен, а молекула субстрата имеет изве­ стную и прочно закрепленную ориентацию, изучение асимметри­ ческого синтеза ие представляет трудности. Если же механизм вызывает сомнения, то стереохимический анализ асимметрического синтеза может помочь в выяснении механизма. В тех случаях, когда применяются соединения, молекула которых обладает подвижной структурой, а механизм реакции известен, изучение может представить редкую возможность проникнуть во взаимо­ действие сил как пространственного, так и электронного характе­ ра, ойределяющих строение и относительные энергии диастерео-

мерных переходных состояний. В последующих главах будет показано, что асимметрический синтез часто служит препаратив­ ным методом для получения некоторых оптически активных соеди­ нений. Наконец, существует настоятельная потребность использо­ вать «химический» асимметрический синтез, чтобы лучше понять биохимические процессы и разработать химические системы со столь же высокой эффективностью (т. е. со 100%-пой стереоселектпвпостыо), которая наблюдается в ферментативных процессах.

Оптически активные соединения в растворе могут быть получе­ ны только путем введения какого-либо хирального реагента, образующего дпастереомерпые переходные состояния, продукты или комплексы (включая и оольваты). В этом смысле под «хиральным реагептом» следует понимать и хиральное физическое воздей­ ствие, такое, как, например, циркулярно поляризованный свет, под действием которого протекает абсолютный асимметрический синтез. Вообще процессы, в которых из оптически неактивных веществ образуются оптически активные соединения, можно разде­ лить на четыре большие группы: физическое разделение энаитпомерных кристаллических форм; процессы, основанные на разделе­ нии днастереомерных форм; термодинамически контролируемые асимметрические превращения стереохимически лабильных диастереомеров и кинетически контролируемые асимметрические пре­ вращения. Эта классификация не совершенна; можно, очевидно, и иначе разграничить и иначе сгруппировать такие процессы. При обсуждении асимметрического синтеза нам интересно ознакомить­ ся в первую очередь с кинетически контролируемыми процессами. В последующих главах будут рассмотрены реакции, относящиеся к этому четвертому классу. Мы не будем детально обсуждать все пути получения оптически активных соединений; будут отмечены лишь основные методы и приведены соответствующие примеры асимметрического синтеза.

б) избирательная зародышевая кристаллизация раствора раце­ мата кристаллами одного эиантиомера (или изоморфным кри­ сталлом);

в) преимущественное внедрение одного энаитиомера в соеди­ нение включения.

2. Методы, основанные на разделении диастереомерных форм:

избирательная экстракция растворителем с использованием хиралыгого растворителя или раствора (эквивалентно образова­

1-4.1. Физические методы разделения энантпомерных кристаллических форм

По физическим методам разделения недавно опубликованы обзоры 151—53], поэтому здесь мы дадим лишь краткое резюме дтнх работ. Предложенный Пастером физический метод разделения путем разборки вручную эпаптиоморфиых кристаллов рацемиче­ ского тартрата натрия-аммония был первым примером разделения этого типа. Однако случаи, в которых такой метод может быть использован, довольно редки, и, если ие определена фазовая диаграмма, их трудно заранее предугадать; кроме того, метод трудоемок [51], хотя это оказывается и ие всегда так [ср., напри­ мер, расщепление гептагелицеиа {36В), разд. 1-4.36]. Возможны также случаи, когда из раствора рацемата выпадают кристаллы, которые не обладают легко различимыми гемиэдрическими граня­ ми и пока известны в виде одной хиральной формы. В этом случае каждый кристалл должен быть исследован на оптическую актив­ ность в кристаллическом состоянии или в растворе. Три-о-тимотид является как раз таким примером [54] [см. также три-о-карвакро- тид {37), разд. 1-4.36].

Не обязательно иаличие хиральной молекулы, чтобы кристалл был хиральпым (примером служит S i 0 3 и кварц). Мочевина кри­ сталлизуется из раствора с образованием спиральной решетки (сим­ метрия С.,), имеющей хиральпые полости, которые могут окклю­ дировать растворитель [55—58]. Если такое соединение включения (или' клатрат) образуется из рацемического дигептилмалата, то

эфир, полученный из выделившихся кристаллов, оказывается опти­ чески активным [55]. Подробно изучены соединения включения

в виде затравки кристалла одного из чистых энаптиомеров (или изоморфного кристалла) может в определенных условиях привести к выделению одной формы, тогда как другая форма остается в рас­ творе. Отделение затем может быть осуществлено фильтрованием или центрифугированием. В маточном растворе можно растворить повое количество рацемата и подвергнуть раствор кристаллиза­ ции, внося в виде затравки другой энантиомср. и таким образом процесс можно повторять неоднократно [51—531.

Сообщалось [26] и об осуществлении спонтанной кристаллиза­ ции только одной хиралыюй формы кристалла, но повторение таких спонтанных кристаллизации в условиях, в которых заведомо исключено случайное внесение зародыша кристаллизации, должпо привести статистически к выпадению в осадок с равной веро­ ятностью как одной, так и другой кристаллической формы. Это не означает, что в одном кристаллизаторе будет находиться равное количество ( + ) - и (—)-кристаллов, так как может иметь место явлепие аутокристаллизацпп. Соре [59] проводил 938 раз в запа­ янных ампулах спонтанную кристаллизацию хлората натрия, молекулы которого ахпральпы, но образуют хиральпые кристал­

1-4.2. Методы, основанные на разделении диастереомерпых форм

Расщепление рацемата большей частью проводится путем обра­ зования диастереомерпых производных, которые затем могут быть разделены па основе некоторой разницы в их физических свойст­ вах. Наиболее часто используется разница в растворимостях такого кристаллического производного, как, например, соль алкалоида; кроме того, могут быть использованы различия в температуре кипения, в хроматографической адсорбции (в частности, во време­ нах удерживания в газо-жидкостной хроматографии) [441.

Разделение рацемического 2-трифторацетиламипооктапа в ана­ литических целях методом ГШХ с использованием хиралыюй стационарной фазы описано в работе [60].

Таким образом, общий процесс разделения может быть пред­ ставлен следующей схемой:

рацемическое соединение

оптически активный (— )-реагеит

( + )-( — ) - и ( — )-( — ) - смеси диастереомеров

фпзическпе методы разделения

1

( + )-субстрат (—)-реагепт (— )-субстрат (— )-реагепт

Такое разделение не является асимметрическим синтезом, так как оно совершенно отчетливо состоит из этапов разделения физи­ ческими методами ряда стереохимически стабильных диастереомерных пар. Классические примеры разделения этого типа — это наиболее общий метод получения оптически активных соединений, если не считать метода получения оптически активных соединений путем выделения их из природных продуктов. Теория [30] и препа­ ративные методы [51—53] разделения рацематов этим путем доста­ точно подробно описаны в обзорах и нами рассматриваться не будут.

Разделение может быть достигнуто путем образования неустой­ чивого соединения из устойчивого рацемата и устойчивого оптиче­ ски активного разделяющего агента [52]. Можно привести следую­ щие примеры разделения этого типа: разделение основания Трегера путем хроматографирования на колонке с лактозой [61]; разделе­ ние миндальной кислоты на колонках с амилозой или крахмалом [62], металлоценов на колонке с ацетилцеллюлозой [63], разделе­ ние аминокислот хроматографией иа целлюлозе бумаги [64], гликолей путем экстракции хиральными растворителями [65], аминокислот на хиральных ионообменных смолах [66] и трифторацетильных производных аминокислот с помощью газо-жидкост- ной 'хроматографии на хиральной стационарной фазе [67].