7 - 3 . 4 . Присоединение ахнралышх нуклеофплов к
углерод-углеродной связи в ахнральном субстрате под действием хиралыюго катализатора
Точно так же как реакции, описанные в разд. 7-2.2, формально аналогичны реакции ферментативного трансаминирования, реакции, рассмотренные в предыдущих трех разделах, 'напоми нают реакции амипнровання, катализируемые аспартазой *) (назы ваемой также лиазой аспартата аммония). Аспартаза способствует протеканию стереоспецнфического обратимого присоединения N l i t к фумарату и ??г.ранс-прпсоединсипя D и N D 3 с образованием (2£,Зі?)-3-дейтероаспарагпновой кислоты (60), если реакцию проводить в присутствии D 2 0 [48, 49]. Реакции, рассмотренные в разд. 7-3.2, больше всего напоминают по своим неаспмметричпым характеристикам реакции, катализируемые аспартазой. Впол не возможно, что аспартаза реагирует так, что формально ее дей
ствие напоминает, |
например, |
связывание |
субстрата |
с хиральпой |
и |
л П п - * |
н |
соо~ |
+ |
СГ°° |
|
Н |
COO ND J .D; 0 |
\ , 2 . |
+ |
|
D 3 N - C - H |
"ООС |
Н аспартаза |
^- |
\ |
3 - |
D ^ |
^ _ |
н |
|
|
ООС |
Н |
|
|
| |
|
соо-
60
простетпческой группой с образованием лабильного эфира, тио-
эфпра пли |
амида. |
|
Дегндрохлорпрование |
хлорангидрпдов N-фталоилпроизвод- |
ных аминокислот дает |
кетены (61) **), которые в присутствии |
алкалоидов |
в качестве |
катализаторов могут стереоселективно |
(до 33% и. э.) присоединять спирты [50, 51]. Образующиеся эфиры N-фталоиламинокислот оптически активны (табл. 7-11).
7-4. |
Другие реакции |
асимметрического |
сии |
ID еза ом и иокислот |
|
В этом разделе рассмотрены некоторые асимметрические син тезы аминокислот, которые с точки зрения стереохимии реакции пе могли быть включены в предыдущие разделы этой главы.
*) Аспартаза обнаружена в растениях п микроорганизмах, по пе в орга низме человека. Исследование ее четвертичной структуры позволяет выска зать предположение, что она представляет собой тетрамер с молекулярным весом субъедпштц порядка 45 ООО [47] .
|
**) |
Кетеп 61 |
(R = mpem-бутил) может быть выделен; в случае |
кетеиов |
с |
R = |
С Н 3 , С 0 Н 5 |
и ( С Н 3 ) 2 С Н имеются данные, что они образуются |
i n s i t u , |
но |
они не были выделены [51] . |
|
Таблица 7-11
|
Катализируемая |
алкалоидами реакция присоединения |
|
|
|
|
ахнральиых |
спиртов |
к N-фталонлалкнлкетенам |
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
R |
О |
|
|
|
|
C 8 I - I 4 0 2 N - C = C = 0 |
R ' ° H > C 8 H 4 0 2 N - C - C - 0 1 V |
|
|
|
|
|
|
|
алкалоид |
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1-І |
|
|
|
|
|
|
|
61 |
|
|
62 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Темпера |
Продукт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
п. п. |
Кстеи, |
R |
Спирт, R ' |
Алкалоид |
тура реак |
конфи |
% |
п. о. |
|
|
|
|
|
|
ции, °С |
гурация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
тpem-C^llc, |
я |
К-С4ІІ9 |
Бруцпн |
20 |
5-62 |
|
~ |
8 |
2 |
mpem - C 4 Hg а |
с , н 5 |
Бруцип |
20 |
5-62 |
|
~ |
2 б |
3 |
С Н а С в Н 5 |
» |
С Н 3 |
Бруцпн |
22 |
5-62 |
|
|
7 |
4 |
С Н 2 С в Н 5 в |
СНз |
Б р у ц и п |
—96 |
5-62 |
|
|
22 |
5 |
С Н 2 С 0 І І 5 |
із |
С Н 3 |
Ацетилхц - |
23 |
Л5 - 62 |
|
|
и |
|
|
|
|
|
нпи |
|
|
|
|
|
6 |
С Н 2 С 6 Н 5 |
в |
СНз |
Ацетнлхп - |
96 |
Л-62 |
|
|
33 |
|
|
|
|
|
ни и |
|
|
|
|
|
Кетен |
61 |
с R = |
7іірст-С4І-І9 был приготовлен i n s i t u ; ср. [ 5 1 ] . |
См. [ 5 0 ] . |
|
|
Кетен |
61 |
с R = |
СНоСбНб не был выделен; ср. [ 5 0 ] . |
7-4.1. Асимметрический синтез аминокислот по Штреккеру
Асимметрический циангидриновый синтез (разд. 4-1) был рас пространен на реакцию Штреккера [52]. Так, при обработке ацетальдегида (£)-(—)-а-метилбензиламином (МБА) в растворе циани стого натрия в водном метаноле при комнатной температуре в тече ние 5 суток образуется продукт 66, который после гидролиза до 63 и гидрогенолиза дал с выходом 17% (£•)-(+)-алапии (68% и. э.). После кристаллизации был получен продукт, содержащий 90%-ный избыток (5)-(+)-аланина. Первоначально было высказано пред положение, что этот асимметрический синтез может протекать путем взаимодействия с различными скоростями хирального амина с находящимися в равновесии энаитномерными промежуточными циаигидринами [53]. Эта интерпретация согласуется с тем наблюде нием, что рацемический ацетальдегндциангидрин реагирует с экви молекулярным количеством (S)-(—)-а-метилбеизиламина с обра зованием после обычной обработки (гидролиз, гидрогенолиз) (S)- (-т-)-алашша (после одной кристаллизации продукт имел 86—99%
и. э.) Г53]. Однако более вероятным кажется, что амин реагирует со свободным альдегидом, который находится в равновесии с циаигпдрпном, с образованием нмипа 64 или иона иммопия 65, причем
последний |
|
представляет |
собой |
ионную |
пару, |
ориентированную |
Н |
О |
|
Ph |
CN- |
CN |
|
|
Ph |
н,о+ |
СООН |
Ph |
\ |
|
|
I |
I |
|
|
I |
! |
I |
С |
|
+ H7 N-~C — Н |
• |
CHNH"~C — Н |
-J—> |
CHNH —С — Н |
I |
|
I |
Me |
|
I |
|
I |
Me |
|
I |
I |
СН3 |
|
|
|
СН |
3 |
|
|
СН3 |
Me |
|
|
|
|
S,S~66(основная |
часть) |
|
^ |
|
|
|
|
К,$-Ь~6(неболыиая |
часть) |
|
цианид-ионом. Поскольку оба предполагаемых промежуточных соединения хпралыты, то следует предположить преимуществен ную атаку цианида на одну из диастереотоппых сторон, в резуль тате чего образуются неравные количества R,S- и S.S-66 (рис. 7-7),
он |
|
|
|
CN |
A C N |
—HCN C |
H 3 V |
+HCN |
/ > О Н |
С Н з - С ^ |
ї = ± |
"^С =0 |
*=* |
C H 3 - C N |
|
|
|
-HCN |
|
R |
|
|
|
|
|
|
(S)-MBA J! |
|
|
|
x |
P h |
|
|
|
^ P h |
|
|
Н |
|
|
|
|
Н |
|
|
f^Me |
|
|
^ > М е |
C = N4 |
P |
h i==t |
|
C - N |
|
P h |
|
64 |
|
|
|
65 |
|
|
|
HCN |
|
|
|
IHCN |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
^ ' C ^ |
# ^ » M e |
|
C H 3 |
^.NH-C |
|
|
Рп |
|
|
CN |
|
|
R.S-66 |
|
|
|
|
S,S-66 |
|
|
(основная |
часть) |
|
(небольшая |
часть) |
Р и с . 7-7. Асимметрический |
синтез |
алаиина по |
Штреккеру . |
( S ) - M B A — |
(5)-а-метплбепзилампн.
которые в свою очередь должны после обычной обработки (гидро лиз, гидрогенолиз) привести в конечном счете к оптически актив ному аланину через 63.
7-4.2. Асимметрический синтез пептидов из оксазолонов
Реакция рацемических 5-оксазолонов с эфирами (^-амино кислот в присутствии триэтиламина приводит к оптически активным пептидам (рис. 7-8) [54]. Хотя эту реакцию, строго говоря, нельзя квалифицировать как асимметрический синтез, так как оба хираль пых центра в пептиде уже присутствуют в исходных соединениях, она приводит к тому же резулътатз»-, поскольку более чем 50%
|
|
О |
ило-Рг |
О |
(/JO-Pr |
|
|
H |
|
ШО-Рг —] |
^ |
El3 N |
H • |
|
R |
V |
|
|
R |
|
|
|
|
|
E1.N |
|
|
S-67 |
|
|
68 |
R |
|
|
|
R-67 |
|
|
|
|
|
H Ю0-Рг^\
"/c - c .
HN
RCI = 0
COOMe из°-р\ |
P |
N 4 |
,0 |
\ V |
CH |
H |
IR |
|
71
лсевдооксазолон
H.N |
|
COOMe |
4 |
/ |
S-69 |
H |
с |
|
R' |
H.M ( tP r О |
COOMe |
HN " |
NH |
Y V |
R - C = 0 |
|
H |
R,S-70
P п c. 7-8. Реакция эфпров 5-амииокпслот с рацемическими 2-замещенпыми 4-изопрогшл-5-оксазолопамн [54] .
рацемического оксазолона может войти в состав пептида в виде одного энантиомера. Было установлено, что рацемизация окса золона протекает быстро по сравнению с реакцией аминолиза.
Таким образом |
рацемический 4-изопропил-2-фенилоксазолои |
(R, |
S-67, (R |
= |
С0 Н5 ) реагирует |
с (5) |
-валином с 8 3 % - |
ным |
выходом |
|
метилового эфира |
(ії,5')- |
бензоилвалилвалина |
(66,8% и. э., табл. 7-12, № 2). Осуществление этой реакции ока залось возможным вследствие того, что R- и б'-формы оксазолона 67 в присутствии основания находятся в равновесии предположи тельно через ахиральный анион 68. Образование основного про
дукта, |
it,5 - 70, определяется относительными скоростями |
(kR,s |
и kStS) |
конкурирующих реакций, как показано на рис. |
7-8. |
Поскольку реагент S-69 хирален, относительные скорости |
атаки |
на энаитиомерные оксазолоны S-67 и S-67 должны быть различ ными * ) .
*) Возможный механизм, |
согласующийся с |
этими данными, состоит |
в атаке хирального реагента 69 |
с различными скоростями на энантнотопные |
стороны такого симметрического |
промежуточного |
соединения, как 68. |
Эта реакция представляет собой пример кинетического раз
деления стереохимически лабильных энантиомеров (разд. |
1-4.2 |
и 1-4.3). Как следует из данных, приведенных в табл. 7-12, |
когда |
R является фенпльной, метплыюй или беизоилироваиной |
алкил- |
ампногруппой, реакцпяс эфиром ^-аминокислоты приводит к обра
зованию в избытке дпастереомера 70, |
имеющего /^-конфигурацию |
|
|
|
|
Таблица 7-12 |
|
Реакция рацемических 2-замеіценньіх |
4-изонропнл-5-оксазолонов |
|
с метиловыми |
эфирамн |
б'-амниокислот |
|
|
2-Замещеппьгіі онсазолон 6 7 |
Эфир аминокислоты во |
Избыток |
п. п. |
дпастерео |
|
|
R' |
мера R , |
S-7 0 б , %
с.н5 |
|
СНз |
(Алании) |
21 |
св н5 |
|
1/30-Са 117 |
(Валші) |
67 |
с.н5 |
|
».50-С4 ІІ9 |
(Лейцин) |
57 |
С 6 Н 5 |
|
сн2 с0 н5 |
(Фенила/шипи) |
48 |
С Н 3 |
|
N3O-C3H7 |
(Валпн) |
21 |
C H 2 |
N O C O C 6 |
H 5 |
(/30-С3Н7 |
(Валнн) |
35 |
C H 2 |
N O C O C 6 |
I I 5 |
C H 2 C e I I 5 |
(Феннлаланнн) |
22 |
C H 2 |
C H N H C O C H - « 3 0 - C 3 H 7 |
1/30-C3H7 |
(Валин) |
42 |
J |
|
J |
|
|
|
|
C 6 H 3 |
N O C O C 6 H 5 |
|
|
|
|
См. статью [54] и рис. 7-S.
Определено методом ГЖХ трнфторацетпльных производных.
у концевого остатка валииа. Однако отмечено [55, 56], что реак ция эфира б'-аминокислоты с рацемическими 2-трифторметил-4- алкилпсевдооксазолонами-5 (71; R = CF3 ) дает избыток дпа стереомера, имеющего ^-конфигурацию в N-концевом остатке.
Реакции, представленные на рис. 7-8 и в табл. 7-12, были про анализированы с использованием метода линейного соотношения свободных энергий по Уги [54] (см. разд. 1-4.46). Для реакции
рацемического |
67 (R = С6 Ы5 ) и метилового |
эфира |
(5')-аланниа |
(69, R ' = C H 3 ) |
отношение диастереомерных |
продуктов Q, легко |
определяемое методом ГЖХ-аиализа N-трифторацетильных про |
изводных, было найдено равным 0,653 (S,S-70: |
R,S-70). |
Параметр |
хиральности, вычисленный из констант лигандов групп, связан
ных с хиральным центром в метиловом эфире |
аланина (Яы = 0,0; |
^ с н 3 = 1)0 и ^сооенз |
= 0)88), найден равным |
0,106. При факторе |
антисимметричности |
— 1 величина т вычислена равной 1,75. Вели |
чина % того же порядка (1,65) была вычислена и для реакции сое-
