Файл: 1. Дрідрмектерді идентификациясы шін олданылатын физикалы дістер.docx

1.Дәрі-дәрмектердің идентификациясы үшін қолданылатын физикалық әдістер

Идентификация –талданатын ДЗ-ң НҚ-дың талаптарына сәйкес өзі екендігін растау сынауларын жүргізуді қарастырады. ДЗ-ң өзі екендігін анықтауда физикалық, химиялық ж\е физика-химиялық әдістердің көмегімен анықталатын физикалық, химиялық қасиеттері және физикалық константалары қолданылады.

Балқу, қату және қайнау температураларын анықтау

Рефрактометриялық сараптау әдісі

Поляриметриялық сараптау әдісі

Спектроскопиялық зерттеулер

Хроматографиялық зерттеулер

Элементтік сараптама

Химиялық әдістер (сапалық, сандық сараптамалар)

Рефрактометрия – зерттелетін затқа түскен жарықтың сыну көрсеткішін өлшеуге негізделген әдіс.

Сыну көрсеткіші (n₂₁) түсу бұрышы (α) және сыну бұрышына (β) байланысты болады, сол себепті ол – екінші ортаның бірінші ортаға қатысты салыстырмалы сыну көрсеткіші деп аталады.

Полярометрия -Табиғи жарық сәулесінің толқыны барлық жазықтықта болады және оның бағыты перпендикуляр. Сараптау үшін толқыны тек бір жазықтықта орналасқан поляризацияланған сәуле қажет. Ол үшін арнаулы кристалдары бар, жарық сәулесі өткен кезде поляризацияланатын қондырғылар орналастырылады. Осындай сәулені оптикалық белсенді заты бар ерітіндіден өткізсе, өткен жарықтың жазықтық бұрышы белгілі бір бағытқа айналады, ол поляризация жазықтығының айналу бұрышы болып есептеледі.

Поляризация жазықтығының айналу бұрышы – поляризация жазықтығының ауытқуы, градуспен өлшенеді.

Заттардың поляризация жазықтығын бұру қабылеті меншікті бұрумен [α]²ºD – поляризация жазықтығын оңға немесе солға бұру қабылетімен сипатталады.

Спектроскопиялық әдістер
Оптикалық және магниттірезонанстық әдістер жатады.

Органикалық қосылыстардың құрылымын, яғни берілген органикалық қосылыстың құрамына кіретін атомдарды, олардың өзара орналасу тізбегін, кеңістіктегі орнын анықтайды.

Элементтік сараптама

Ультракүлгін (УК) спектроскопия

Инфрақызыл (ИҚ) спектроскопия

Масс-спектроскопия, ядролы-магниттік резонанс (ЯМР), протонды-магниттік резонанс (ПМР)

Көптеген оптикалық әдістерде зат арқылы өткен немесе зат шашыратқан сәуленің интенсивтілігі (қарқыны) (I) мен түсетін сәуле толқынының ұзындығы (λ) немесе жиілігінің (ν) арасындағы тәуелділік өлшенеді, яғни I (λ,ν) функциясы зерттеледі.

Осы функцияның графигі сәйкес спектр түрінде жазылады (суретте берілген).

Хроматограмма – детектор дыбысының уақытқа немесе қозғалмалы фазаның көлеміне байланысты графикалық немесе басқаша көрінісі.

2.Дәрі-дәрмектердің идентификациясы үшін қолданылатын химиялық әдістер.

Органикалық қосылыстардың элеме́нттік сараптамасы – органикалық қосылыстың құрамына енетін химиялық элементтердің сандық анықталу және сапалық айқындалу әдістерінің жиынтығы.

Элементтік сараптама екі сатыдан тұрады:

органикалық заттың ыдырауы (оттегі тогында жануы немесе қатты реагенттермен балқуы);

элементтердің түзілген бейорганикалық қосылыстарының сандық және сапалық сараптамасы.

Сандық элементтік сараптама зерттелетін материалдардың физикалық қасиеттерін (сипатты спектр сызықтарының жиілігі, ядролы-физикалық немесе электрліхимиялық сипаттамалардың шамасы және т. б.) олардың құрамындағы анықталатын элементке байланысты өлшеуге негізделген.

Сандық элементтік сараптаманың қазіргі кезде де дәлдігі бойынша құралдық әдістерден басым түсетін алғашқы амалдары – гравиметрия және титриметрия. Дәлдігі жағынан олармен бәсекелесе алатын әдістер – кулонометрия және электрогравиметрия.

Сапалық сараптама әдістері

Сарапталатын заттың массасына және көлеміне қарай макро-, жартылай микро-, микро-, ультрамикроәдістер қолданылады;

Сараптамалық реакциялар пробиркалық, тамшылық, микрокристаллоскопиялық, т.б. әдістермен орындалады;

Пробиркалық реакция пробиркада орындалады;

Тамшылық реакция бойынша жекеленген иондар алдын-ала бөлмей-ақ анықталады, кедергі жасайтын иондар қажет болғанда ғана жасырылады;

Микроскопиялық әдіс анықталатын компоненттің түзетін кристалдарын микроскоптың көмегімен дәлелдеуге негізделген;

Гравиметриялық (салмақтық) әдіс – компоненттің мөлшерін сараптаманың нәтижесінде алынған заттың массасы бойынша анықтау.

Сарапталатын заттың анықталатын мөлшері таза күйде немесе қосылыс түрінде бөлінеді.

Мысалы:

BaCl₂ + H₂SO₄ = BaSO₄↓ + 2 HCl

Ba²⁺ + SO₄^2- = BaSO₄↓

Нақты нәтижелер алынады, бірақ ұзақ орындалады.

Титриметриялық әдіс – анықталатын компоненттің немесе онымен әрекеттесуге кеткен реактивтің көлемін анықтау әдісі.

Түрлері:

Қышқылды-негіздік титрлеу немесе бейтараптану әдісі;

Оксидиметрия әдістері;

Тұндыру әдістері;

Комплекстүзу әдістері.

Оксидиметрия – заттардың тотықтырғыш және тотықсыздандырғыш қасиеттеріне негізделген әдістер.

Аргентометрия – күміс хлориді тұнбаға түседі:

Ag⁺ + Cl^- → AgCl

Меркурометрия – сынап (І) хлориді тұнбаға түседі:

Hg₂²⁺ + 2Cl^- → Hg₂Cl₂

Комплекстік қосылыстардың реакцияларына негізделген;

Комплексонометрия – комплексон ІІІ немесе трилон Б қолданылады:

Me²⁺ + H₂Tr^2- → MeTr^2- + 2H⁺

Меркуриметрия – сынаптың (ІІ) комплекс түзу қасиеті пайдаланылады:

Hg²⁺ + 2Cl^- → HgCl₂

3.Дәрі-дәрмектердің идентификациясы үшін қолданылатын функционалдық топтардың реакциялары.

Функционалдық топтардың сапалық реакциялары

Бір атомдық спирттер – тотығу және этерификация реакциялары.

Көп атомдық спирттер – гликоляттардың түзілуі.

Альдегидтер – күміс-айна реакциясы.

Карбон қышқылдары – индикаторлар, этерификация реакциясы.

Тиолдар – сынап, қорғасын тұздарымен әрекеттеседі

Галогендер – жану реакциясы

Этерификация реакциясы алифаттық спирттерді анықтау үшін қолданылады. Ацилдеуші агент ретінде сірке ангидриді пиридиндік ортада пайдаланылады.

ROH+(CH3CO)2O+C2H5N=}RCOOCH3+C5H5N*HOOCCH3

Су қосылғанда, C5H5N-CH3COOH сірке қышқылын түзе гидролизденеді, ол сілтімен фенолфталеин қатысында тирленеді.

Ацетил тобы көптеген дәрілік заттардың құрамына енеді және олардың синтезінің аралық өнімі болып келеді, сондықтан кең қолданылатын техникалық сараптау әдісіне жатады.

Ацетил тобын анықтау үшін азотты элементтік сараптау үшін пайдаланылатын құрал қолданылады. Бірақ бұл жағдайда қабылдағыш тоңазытқышпен айдалған сұйықты ауаның көмір қышқылынан қорғауға арналған натрондық әгі бар түтік қойылған тығын арқылы жалғасады.

 R–CH=O + 2[Ag(NH₃)₂]OH → RCOOH + 2Ag↓ + 4NH₃ + H₂O

Галогендердің анықталуы

Органикалық қосылыстардағы галогендерді анықтау үшін оттек атмосферасында жағу әдісі қолданылады. (Бұл әдісті фосфор, күкірт, селен және басқа кейбір элементтерді анықтау үшін пайдалануға болады)

Анықтау шлифтелген термотұрақты шыны колбада жүргізіледі. Жағу аяқталған соң колбадағы зат жақсылап араластырылады және 30-60 минуттан кейін жану өнімдері элементке сәйкес келетін әдіспен анықталады, мысалы, йод натрий тиосульфаты ерітіндісімен титрленеді.

4.Дәрі-дәрмектердің идентификациясы үшін қолданылатын иондық реакциялар.

Катиондарға жүргізілетін сынақтар.

Аниондар жүргізілетін сынақтар.

Аммоний –сілтілермен қыздырғанда сипатты исі бар аммиак түзеді және қызыл лакмус қағазын көгертеді:

NH₄⁺ + OHˉ → NH3↑ + H2O

Ацетаттар –жас алманың исі бар күрделі эфир – этилацетат түзеді:

Ацетат-ион – темір (III) хлоридімен қызыл-қоңыр түске боялады:

Fe³⁺ + CH3COOˉ ↔ Fe (CH3COO)3 немесе

Fe³⁺ + 3CH3COOˉ + H2O ↔

Fe(CH3COO)2(OH) + CH3COOˉ

Гидролиздің 2-сатысы қайтымсыз, қыздырғанда тұнба түседі :

Fe(CH3COO)3 + 2H2O → Fe (CH3COO)(OH)2↓

Бензоаттар – темір (III) хлоридімен эфирде еритін қызғылт–сары тұнба түзеді:

6C6H5COOˉ + 2Fe³⁺ + 10H2O →

(C6H5COO)3Fe · Fe(OH)3 · 7H2O + 3C6H5COOˉ

Түзілген қосылыс қышқылдар мен сілтілердің әсерінен ыдырайды.

Бромидтер – хлораминмен жүретін ТТР нәтижесінде түзілетін бромның хлороформмен бөлінген қабаты сары-қоңыр түске боялады:

Бромидтер – күміс нитратымен азот қышқылында ерімейтін, аммиакта нашар еритін сарғылт іркілдек тұнба түзеді .

Йодидтер – олардан әлсіз тотықтырғыштармен бөлінетін йод крахмалды көк түске бояйды; йодтың хлороформдағы ерітіндісі күлгін түсті. Күшті

5.Дәрі-дәрмектердің тұрақтылығына және жарамдылығына әсер ететін факторлар.

Жарықтан қорғауды талап ететін қосылыстар: нитраттар, нитриттер, оксогалогенді қышқылдардың тұздары және галогендердің басқа туындылары, нитро- және нитрозо-қосылыстар, фенолдар, амидтер және аминді қосылыстар, фенотиазиннің туындылары, кортикостероидтар, витаминдер, антибиотиктер, эфир және қою қатты майлар, сол сияқты галендік және органопрепараттар.

Бұл ДЗ жарықтың әсерінен фармакологиялық белсенділіктері әртүрлі, қабылетін жоғалтатын немесе уытты заттарға айналатын қосылыстар түзе тотығады.

Ылғалдан қорғауды талап ететін заттар: гигроскопиялық және гидролизденетін дәрілік заттар, мысалы, азот, азотты, фосфор және галогендісутегілік қышқылдардың тұздары, калий ацетаты, алкалоидтар, гликозидтер, ферменттер, антибиотиктер қатарының препараттары, құрғақ органопрепараттар.

Сол сияқты, суда жеңіл еритін және ылғалдың мөлшері МФ ХІ немесе басқа НТҚ бойынша белгілі шекпен регламенттелген дәрілік заттарды ылғалдан қорғау керек.

Атмосфералық су буының әсерінен құрғақ салқын жерде, ылғал өткізбейтін материалдан (шыны, металл, алюминий фольгасы, тығыс пластмасса) жасалған, тығындалған ыдыста қорғалады.

Гигроскопиялық дәрілік заттар (кальций хлориді, калий хлориді, димедрол, барбамил, т.б.) парафинмен өңделген тығынмен бекітілген шыны ыдыста сақталуы керек.

Гипс жақсы бекітілген ыдыста сақталады.

Жоғары температураның әсерінен қорғалатын заттар: сақталу барысында тез балқитын және буланғыш дәрілік заттар, сол сияқты құрамында витаминдер, гликозидтер, гормондар, антибиотиктер болатын препараттар, бактериялық, органопрепараттар.

Олар бөлме (18-20°С) немесе этикеткада немесе препараттың қолданылуы бойынша нұсқауда көрсетілетін, одан да төмен температурада (12-15 бастап 3-5°С дейін) сақталу керек.

Төмен температураның әсерінен қорғалатын заттар, себебі олардың физикалы-химиялық қасиеттері өзгереді: 40% формальдегид ерітіндісі, инсулин ерітіндісі, қою қатты майлар және т.б.).

Формалин мен мұздай сірке қышқылынің сақталу температурасы +9°С төмен болмауы керек.

Майлы сұйық майлар 4-120⁰С аралықта сақталады. Инсулинді қатыруға болмайды.

Қоршаған ортадағы газдардың әсері

Ауа оттегісінің әсерінен қорғалатын препараттар: қанықпаған байланысты заттар, фенол мен полифенолдардың туындылары, тиолдар және тиофенолдық және тиокетондық күкіртті препараттар, сол сияқты ферменттер, органопрепараттар.

Ауадағы көмір қышқыл газының әсерінен қорғалатын заттар: сульфаниламидтердің натрийлы тұздары және барбитур қышқылының туындылары, пуриннің туындылары (эуфиллин, текисал), магний, мырыш, қорғасын және т.б. бейорганикалық препараттары.

Бұл дәрілік заттар құрғақ бөлмеде, газдар өтпейтін материалдан жасалған, төбесіне дейін толтырылған ыдыста сақталады. Тара герметикалық жабылып, тығын парафинмен құйылу керек.

Жанғыш және жарылғыш заттар

Өз бетінше жануға немесе сыртқы от көзінен тұтануға қабылетті заттар тұтану қаупі бар, ал жарылуға қабылетті заттар жарылу қаупі бар заттарға жатады.

Тұтану және жарылу қаупі бар заттар, құрылыс нормалары мен ережелерінің (ҚН және Е) талаптарына сәйкес, қабырғадан қашықтау орналасқан, жанбайтын сөрелер мен шкафтардан тұратын арнайы жабдықталған үй-жайларда сақталады. Мұндай үй-жайлар автоматты өрт сөндіргішпен және өрттен сақтау дабылдарымен жабдықталуы керек.

Жарылу қаупі бар заттар:

жарылғыш (нитроглицерин);

жарылу қаупі бар заттар (күміс нитраты, калий перманганаты).

Тұтану қаупі бар заттар:

жеңіл тұтанатындар (этанол және оның ерітінділері, спирттік және эфирлік тұндырмалар, экстрактлер, эфир медициналық, скипидар, сүт қышқылы, хлорэтил, коллодий, клеол, Новиков сұйығы, органикалық сұйық майлар, рентген пленкалары);

жеңіл жанатындар (күкірт, глицерин, өсімдік майлары, таңу материалдары, дәрілік өсімдік шикізаты).

Сыртқы ортаның физикалық факторлары (температура, ылғал) дәрілерді, әсіресе, темір жол және теңіз (өзен) транспортымен тасымалдағанда есепке алынуы керек. Тасымалданатын дәрілік заттар, жыл мерзіміне қарай, өте жоғары немесе төмен температуралардың әсеріне ұшырауы мүмкін.

Дәрілер айлап тасымалданатын пароход трюмдарында, тропикті климатта температура 65⁰C жоғарылап, ауаның салыстырмалы ылғалдылығы 60% дейін төмендейді. Бұл көрсеткіштер дәрілер порттарда сақталғанда, қатты өзгереді. Сондықтан дәрілерді экспорттайтын кейбір шетелдік фирмалар оларды әртүрлі температураларда (5 - 55°С) және салыстырмалы ылғалдылықта (50 - 90%) алдын-ала тұрақтылыққа тексереді.

Тұрақтылық дәрілік заттың химиялық қасиеттеріне ғана емес, сол сияқты физикалық қасиеттеріне де байланысты болады.

Мысалы, кристалдану жағдайына байланысты кристалдардың размері, беткейлік энергия, кристалдардың өсу дәрежесі, олардың қырлануы және т.б. өзгеруі мүмкін. Кристалдардың физикалық қасиеттері олардың гигроскопиялығы, химиялық белсенділігіне, сол себепті дәрілік препараттың тұрақтылығына ықпал жасайды. Кристалдардың формасы мен размері олардың табиғатына, еріткіштің тазалық дәрежесіне, температуралық жағдайына және кристалдану процесінің ұзақтығына, қосалқы заттарға байланысты болады.

6. Аналитикалық әдістің валидациясы. Оның негізгі көрсеткіштері.

Аналитикалық әдістің валидациясы жаңа дәрілік заттар жасау барысында жаңа әдістемелер қолданылғанда, сол сияқты дәрілік заттарды сараптау шарттары өзгергенде орындалады.

Валидацияның практикалық құны – жаңа әдістемелер дайындау барысында кемшіліктерді ертерек анықтауға және әдістемені уақытында жақсартуға мүмкіндік береді.

Валидациялық эксперименттер әдістемені түсінуге, оның параметрлерін қатаң сақтауға үйретеді және пайдаланғанда қателеспеуге мүмкіндік береді.

Көрсеткіштер:Аналитикалық әдістің дұрыстығы – осы әдіспен алынған сынақ нәтижелерінің нақты шынайы мәнге жуықтығын сипаттайды.

Әдістің дұрыстық көрсеткіші – үнемі қайталанатын қателіктің мәні.

Үнемі қайталанатын қателік – математикалық болжамды өлшеу нәтижелері мен шынайы мәндердің арасындағы айырма.

ДЗ сандық анықталғанда – аналитикалық әдісті тазалық дәрежесі белгілі стандартты пайдалану арқылы сарапталатын объектге қолдану жолымен анықталады.

Идентификацияланған қоспалы қосылыстар сандық анықталғанда – қосымша қосу әдісі қолданылатын сараптаманың нәтижесі бойынша анықталады.

Аналитикалық әдістің прецизиондылығы – нақты орнатылған шартты жағдайларда алынған дербес сынақтардың тәуелсіз нәтижелерінің жуықталу дәрежесі. Кездейсоқ факторларға тәуелді болады, өлшенетін шаманың шынайы мәніне байланысты емес. Ол стандарттық ауытқу шамасы – вариация коэффициентімен өлшенеді.

Аналитикалық әдістің сәйкестігі – ұқсас сынақ объектлерінің қысқа уақыт аралығында бір әдіспен, бір зертханада, бір оператормен, бір құралда өлшенген (сынақталған) нәтижелерінің үндестік дәрежесін сипаттайды. Қабылдану критерийі: 6 өлшем үшін параллель анықтамалардың вариациялану коэффициенті

2 %-тен артық болмауы керек.

Аналитикалық әдістің қайталануы – жекеленген ұқсас сынамалардың бір әдіспен, әртүрлі зертханаларда, әртүрлі операторлармен, әртүрлі құралдарда ұзақ уақыт аралығында өлшенген (сынақталған) нәтижелерінің сәйкес келу шамасын сипаттайды.

Аналитикалық әдістің сызықтылығы – әдістеме шеңберінде сынамадағы сарапталатын заттың концентрациясына пропорционал болатын сынақтау нәтижелерінің негізінде анықталады.

Аналитикалық әдістің сандық анықталу шегі – сарапталатын заттың жеткілікті дұрыстықпен және прецизиондылықпен анықталатын минимум мөлшері.

Сандық анықтау шегін калибрлеуші сызық бойынша есептеу формуласы:

QL = 10 SD / b

QL – cандық анықталу шегі, S – стандартты ауытқу, b – калибрлеуші қисықтың қисаюы

Аналитикалық әдістің арнайылығы – оның құрамында қоспасы, деградация өнімдері және қосалқы қосылыстары болатын дәрілік затты сенімді анықтау қабылетімен сипатталады.

Шынайылықты анықтау сынақтарында аналитикалық әдіс химиялық құрылымы ұқсас басқа қосылыстары бар дәрілік заттың идентификациясын қамтамасыз етуі керек.

Ревалидация – валидациясының өзгерістердің бақылану процедураларына сәйкес өзгеруі бойынша процестің сипаттамаларына және өнімнің сапасына қолайсыздық туындатпайтын кепілдігін қамтамасыз ету үшін қайталануы.

7. Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі және клиникалық зерттелуі.

Клиникаға дейінгі зерттеулер – синтезделген дәрілік заттың фармакологиялық, уытты және фармацевтикалық қасиеттерін және фармакологиялық заттың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға мүмкіндік беретін, сонымен қатар дәрілік препаратты мемлекеттік тіркеу мақсатында қалыптасатын тіркеу дерекнамасының елеулі бөлігін құрайтын дәрілік препаратты клиникалық практикаға әзірлеу мен енгізудің негізгі кезеңі. Мақсаты: дәрілік заттардың тиімділігі мен қауіпсіздігін ғылыми әдістермен бағалау және дәлелдеу. Бұл кезеңде анықталады: жалпы уыттылық; репродуктивті уыттылық;тератогенділік;аллергенділік; иммундық уыттылық; фармакокинетика; фармакодинамика; мутагенділік; канцерогенділік.

Клиникаға дейінгі зерттеулердің түрлері. Жалпы КДЗ бірден бірнеше жолмен жүргізіледі: Компьютерлік модельдеу-Бұл іздестіру барысында алынған заттың химиялық құрылымы және оның қасиеттері туралы ақпарат негізінде болжам жасауға мүмкіндік береді. Зертханалық зерттеулер-Олар болашақ препараттың жасушалық дақылдардағы қауіпсіздігін тексеруді қамтиды (in vitro). Жануарларға сынақтама-Лабораториялық егеуқұйрықтарға (токсикологиялық әсер, спектрі кең), қояндарға, мысықтарға (невралогиялық), иттерге (кардиологиялық, эндокринологиялық), маймылдарға (СПИД, гепатит, генетикалық) зерттеулер жүргізіледі.

Клиникалық сынақ – бұл жаңа препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау немесе бұрыннан белгілі бір дәрінің қолдану көрсеткіштерін кеңейту үшін адамдарды қатыстырып жүргізілетін ғылыми зерттеу. Клиникалық зерттеулердің мақсаты: Дәрілік заттардың тиімділігі мен қауіпсіздігінің дәлелдемелерін сипаттау; Дәрілік заттарды қолданудан күтілетін жанама әсерлер туралы деректер алу; Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесу әсері туралы деректер жинау;

Клиникалық зерттеулердің түрлері: Клиникалық сынақтардың түрін анықтаудағы негізгі критерийі – бақылаудың болуы немесе болмауы. Осыған байланысты барлық КЗ 2-ге бөлінеді:бакыланатын жане бакыланбайтын.

Клиникалық зерттеулердің түрлері: Рандомизация – субъектілерді кездейсоқ іріктеу әдісімен топтарға бөлу әдісі (кездейсоқ сандар тізбегі негізінде компьютерлік кодтарды қолдана отырып орындалады). Стратификация – дерттің нәтижесіне айтарлықтай әсер ететін факторларды ескере отырып, субъектілердің топтарға біркелкі бөлінуіне кепілдік беретін процесс (жас, артық салмақ, анамнез және т.б.).

Клиникалық зерттеулер түрлері: Хабарламалық дәреже бойынша: Ашық зерттеулер-Дәрігер де, пациент те пациенттің қандай терапия алатындығын біледі.

Жабық (соқыр) зерттеулер-Бір жақты көрінбейтін: пациент қандай терапияны алатындығын білмейді Екі жақты көрінбейтін: дәрігер де, пациент те пациенттің қандай терапияны алатындығын білмейді. Клиникаға дейінгі зерттеулер GLP талаптарымен

Клиникалық зерттеулер GCP талаптарымен өткізіледі.