Файл: Хронические миелопролиферативные заболевания (рекомендации) 2011 года.pdf

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

рая может вызвать изменения концентрации препарата. Если сте пень токсичности, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥ 2, то целесообразно назначение противорвотных пре паратов: церукала, ондансетрона и др. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Анта цидные препараты снижают эффективность дазатиниба.

Задержка жидкости с развитием отеков в значительной степени за висит от дозы ИТК. Рекомендуется ограничить содержание соли в ра ционе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Накопление жидкости в серозных полостях (плевральной, перикардиаль ной, брюшной), не связанное со злокачественным процессом, — кли нически значимое и относительно часто встречающееся при приме нении дазатиниба нежелательное явление [23]. Механизмы этого яв ления недостаточно изучены, предполагаемая причина — активное ингибирование дазатинибом рецептора фактора роста, вырабатывае мого тромбоцитами, — PDGFRβ. Наиболее часто встречаются выпо ты в плевральную полость. Поэтому пациенты должны быть преду преждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврально го выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходимы срочный ос мотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследова ние органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей.

Особенность данного нежелательного явления: развитие плев рального выпота не совпадает с началом применения дазатиниба. Появление выпотов у больных в ХФ ХМЛ может отмечаться и че рез 2,5—5 лет терапии, причем даже у больных с ранее хорошей пе реносимостью дазатиниба.

Существует несколько классификаций степеней плеврального вы пота. Классификация Национального института рака США базиру ется на клинической симптоматике и применяемой терапии. Кро ме того, объем накопленной жидкости может быть оценен по рент генологическим критериям в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 10).

Следует отметить, что оценка степени плеврального выпота этими двумя способами может не совпадать: к примеру, при бессимптом ных выпотах объем накопленной жидкости может быть значитель ным, соответствующим 2—3 й степени по доле от объема плев ральной полости. На практике чаще всего используется первая из указанных классификаций степени плеврального выпота.

При небольших бессимптомных выпотах (1 й степени) лечение можно не прерывать при условии регулярного врачебного наблю дения и контроля за объемом выпота с помощью УЗИ или рентге нографии.

При плевральном выпоте 2 й степени тактика ведения пациентов следующая: приостановка лечения, снижение дозы препарата, на значение больному диуретиков и/или короткого курса глюкокор

39

Хронические миелопролиферативные заболевания

Таблица 10. Классификация степеней плеврального выпота*

* CTCAE 4.03 2010 06 14: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010 06 14_QuickReference_ 5x7.pdf.

тикоидов (например, преднизолон по 0,5—1,0 мг/кг в течение 5—7 сут). После уменьшения выпота до ≤ 1 й степени терапия мо жет быть возобновлена.

При тяжелых формах 3—4 й степени (у 4% больных) показаны то ракоцентез и ингаляция кислорода. Проведение торакоцентеза не обходимо при угрожающих жизни состояниях (смещение средосте ния, выраженная одышка в покое), а также с диагностической це лью, когда причина плеврального выпота недостаточно ясна.

Наиболее сложно определить тактику ведения при повторных плевральных выпотах у больных с оптимальным ответом на тера пию, особенно когда снижение дозы дазатиниба представляется рискованным с точки зрения потери ответа на лечение. В таких случаях приходится решать, что лучше для больного: длительная симптоматическая терапия (например, прием диуретиков) и про должение приема дазатиниба либо повторные перерывы в тера пии вплоть до исчезновения выпота, которые, однако, могут по влечь за собой увеличение риска рецидива. На наш взгляд, при хорошем ответе на терапию разумнее попробовать снизить дозу препарата, а сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. Если же ответ на лечение недостаточен (су боптимален), то есть показания к переводу пациента на альтерна тивный ИТК.

Кровотечения. При терапии дазатинибом следует обратить внимание на возможность развития кровотечений, связанных как с тромбоцито пенией, так и с антиагрегантным действием этого препарата. Наиболее часто наблюдаются кровотечения из желудочно кишечного тракта (у 4% больных). В большинстве случаев с кровотечением удается спра виться с помощью приостановки приема препарата и трансфузий ком понентов крови. У 8 из 2182 больных (< 1%) отмечались кровоизлияния в головной мозг. Случаи смерти из за кровотечений различной лока лизации в клинических исследованиях были единичными.

40

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Судороги возникают у части больных в ночное время или после физи ческой нагрузки. Возможной причиной может быть снижение уровня электролитов (калий, кальций, магний), требующее восполнения их дефицита. Возможен кратковременный перерыв (3—5 дней) в приеме ИТК, который часто уменьшает клинические проявления.

Боли в костях и суставах обычно возникают в течение первого месяца лечения, частота их уменьшается через 1—2 месяца терапии. Кратко временный (на 5—7 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс НПВС могут купировать эти явления.

Кожные высыпания, как правило, умеренно выражены и обычно купи руются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида каль ция и/или при местной обработке глюкокортикоидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прервать прием ИТК и назначить системные глюкокортикоиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенным снижением дозы до 20 мг/сут. У больных с боль шим количеством базофилов (> 30%) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминопо добных субстанций из базофильных гранул; по мере снижения коли чества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Диарея купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарей ных средств (сорбенты, лоперамид).

Гепатотоксичность. Повышение уровня печеночных аминотрансфе раз может наступить в различные сроки после начала лечения ИТК. Необходимо исключить вирусные гепатиты, отменить гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксическим действием). Также применяют гепатопротекторы (Гептрал, Урсо фальк) внутрь, в тяжелых случаях — внутривенно в сочетании с меро приятиями дезинтоксикации. В тяжелых случаях возможно назначе ние преднизолона в дозе 60—50—40 мг/сут в течение 3 дней. После разрешения гепатотоксичности 2 й степени дозу препарата целесооб разно снизить. При повторном развитии гепатотоксичности выше 2 й степени необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на тера пию другими ИТК.

Постепенное увеличение массы тела. Небольшое увеличение веса мо жет быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев — улуч шением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов инток сикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при прие ме ИТК и рекомендовать ограничение соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Удлинение интервала QTcF. Все ИТК способны удлинять интервал QT на ЭКГ. При значительном удлинении QT существует риск развития жизнеугрожающих аритмий. При оценке интервала QT следует обя зательно использовать значения, скорректированные с учетом ЧСС, например QTcF (интервал QT, корригированный по Fridericia). Слу

41

Хронические миелопролиферативные заболевания

чаи удлинения QTcF встречаются крайне редко — менее чем у 1% больных. Однако больные с изначальным удлинением QTcF, а также пациенты с сопутствующей сердечной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. Со путствующее лечение таким пациентам следует подбирать так, чтобы исключить синергизм разных групп препаратов, также способных уд линять интервал QTcF.

Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 11.

«Лабораторная» токсичность» — отклонения от нормы биохимиче ских показателей, которые наиболее часто отмечаются при терапии

нилотинибом.

Гипербилирубинемия — наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69% — токсичность всех степеней, 7% — токсичность 3—4 й степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, по этому повышение происходит преимущественно или только за счет непрямого билирубина. Достоверно чаще встречается у паци ентов с полиморфизмом гена (ТА7)/(ТА7), характерного для син дрома Жильбера. Если гемолиз как причина непрямой гипербили рубинемии исключен, активность амилазы и липазы не повыше на, а степень токсичности составляет 1—2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства ис

Таблица 11. Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF при терапии ИТК

Удлинение QTcF Тактика терапии

Определить содержание K+ и Mg++ в сыворотке. При дефиците вос полнить их уровень до нормы.

Проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препа раты и исключить средства, удлиняющие QT.

Если QT остается > 480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показа ниям, как минимум один раз в сутки, пока QTcF не будет < 480 мс.

Терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, а QTcF в течение 2 недель воз вратился к значению < 450 мс и отклоняется от исходного на ≤ 20 мс.

Если при повторном определении значение QTcF отклоняется от ис ходного на > 20 мс или составляет 450—480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень.

При возобновлении приема ИТК в той же или уменьшенной дозе по сле временного прекращения лечения из за увеличения QTcF до

> 480 мс необходимо провести ЭКГ на 2, 3 и 8 й день после возобнов ления лечения.

В случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием препарата; показана смена терапии.

42

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

следователей, даже токсичность 3 й степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной ги пербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (Ур софальк, Урсосан).

Бессимптомное повышение активности амилазы и/или липазы. При лечении нилотинибом часто наблюдается бессимптомное повыше ние активности амилазы или липазы. Явления панкреатита (абдо минальные симптомы в сочетании с лабораторными изменения ми) отмечались лишь у 3 (< 1%) пациентов во 2 й фазе клиниче ских исследований. При 1—2 й степени выраженности данных яв лений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохими ческие тесты, оценка клинической картины). При развитии ток сичности 3—4 й степени следует прекратить терапию нилотини бом и провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы, а при выявлении признаков панкреатита — его лечение. При нормальной КТ кар тине после уменьшения симптомов до ≤ 1 й степени следует во зобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении активности амилазы и липазы лечение нилотинибом по решению врача может быть от менено или продолжено.

При гипергликемии любой степени коррекция должна начинаться сразу при ее выявлении: гипогликемическая диета, назначение са хароснижающих средств (в основном при наличии сахарного диа бета как сопутствующего заболевания).

Гипофосфатемия. Диета: увеличение в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, резкое сокращение потребления глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (Остеогенон, Витрум, пищевые добавки).

Гипокальциемия. Диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), при необходимо сти — назначение препаратов кальция внутрь.

При гипомагниемии и гипокалиемии в связи с опасностью удлине ния интервала QT требуется коррекция дефицита этих электроли тов в виде назначения комбинированных препаратов калия и маг ния (Панангин, Аспаркам) внутрь. При изолированной гипомаг ниемии назначают препараты магния (Магнерот) внутрь, при тя желом дефиците — магния сульфат внутривенно. При тяжелой изолированной гипокалиемии используют Панангин или 4% рас твор калия хлорида внутривенно.

2.5. Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

Метаболизм всех трех ИТК осуществляется преимущественно в пече ни с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450: в ос новном CYP3A4, в меньшей степени — других изоферментов, таких как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

43