Файл: Хронические миелопролиферативные заболевания (рекомендации) 2011 года.pdf

Хронические миелопролиферативные заболевания

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентра ции ИТК, что следует учитывать в клинической практике. Если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутст вующей терапии и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарствен ных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому, чтобы эффективность терапии была максимальной, при малейшем усилении токсичности важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих систему цитохрома Р450, отдавая предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность изофермента P450 CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме, что уменьшает эффективность их воздействия. К данной группе препаратов относятся такие средства, как фенитоин, карбамазе пин и фенобарбитал. Например, у больного, получавшего Дифенин, от мечалось снижение концентрации иматиниба в четыре раза.

Соответственно, ингибиторы изофермента P450 CYP3A4 могут приво дить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клиниче ски в усилении проявлений токсичности терапии. К наиболее мощным ингибиторам относятся эритромицин, кетоконазол, ритонавир и сакви навир. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данно го фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.

Особые меры предосторожности необходимы при совместном ис пользовании препаратов, обладающих неуточненным взаимодействием с данным ферментом.

Перечень препаратов — ингибиторов и индукторов цитохрома P450 — представлен в Приложении 2.

Кроме того, все ИТК могут удлинять интервал QT, в связи с чем не ре комендуется их применение одновременно с другими препаратами, вы зывающими удлинение интервала QT. Перечень этих препаратов можно найти в Приложении 3, а также на сайте http://www.azcert.org/medical pros/drug lists/drug lists.

2.6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Показаниями к проведению аллогенной трансплантации гемопоэти ческих стволовых клеток (алло ТГСК) у больных в ХФ ХМЛ служат рези стентность к терапии ИТК второго поколения, выявление мутации T315I. Факторами, ограничивающими использование алло ТГСК у больных ХМЛ, являются достаточно высокая ранняя летальность и поздние ослож нения (хроническая реакция «трансплантат против хозяина») [24].

Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендуется проведение алло ТГСК (от родственного либо неродственного донора) сразу после достижения ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с полихимиотерапией.

44

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереноси мости терапии 1—3 й линии должна обсуждаться индивидуально с уче том факторов риска прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска алло ТГСК. В Приложении 4 представлены рекоменда ции по проведению аллогенной трансплантации при ХМЛ.

2.7. Терапия препаратами интерферона альфа (ИФ)

Назначение препаратов ИФα целесообразно в случаях, когда терапия ИТК не показана:

1)при непереносимости ИТК;

2)при неэффективности ИТК и невозможности выполнения алло ТГСК;

3)при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения алло ТГСК;

4)в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например, в

период беременности).

Наибольшая эффективность препаратов ИФα отмечается при на значении в ХФ ХМЛ. При ФА и БК эффективность терапии ИФα не до казана.

Оптимальной является доза интерферона альфа 5 млн МЕ/м2 еже дневно. При применении более низких доз эффективность терапии ИФα достоверно ниже. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФα повышает эффективность на 15—30% (Приложение 5).

2.8.Циторедуктивная и цитостатическая терапия

ВХФ ХМЛ применение цитостатиков проводится в режиме монохи миотерапии, которая назначается в следующих случаях:

1) для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследова ния кариотипа) и для поддержания гематологического ответа;

2) когда проведение другой терапии невозможно вследствие резистент ности и/или непереносимости ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты: гидроксимоче' вина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) в дозе 10—40 мг/кг/сут в зави симости от показателей крови (Приложение 6), меркаптопурин (Пури Нетол, таблетки по 50 мг), цитарабин (Цитозар, Алексан; лиофилизат и концентрат для инфузий в различных концентрациях).

Больным в ФА и БК может проводиться полихимиотерапия по схе мам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов с включением ИТК.

45

Хронические миелопролиферативные заболевания

3. Заключение

Рациональное использование всех возможностей терапии ХМЛ дает основания для того, чтобы длительные, многолетние полные ремиссии были нормальным, ожидаемым исходом для этой нозологии с отсутстви ем инвалидизации и сохранением полной трудоспособности.

Важнейшей задачей практического врача является максимально эф фективно использовать как стандартное лечение первой линии имати нибом, так и уже существующие способы терапии для резистентных к иматинибу пациентов: ИТК2 — новые зарегистрированные в Россий ской Федерации препараты нилотиниб и дазатиниб, а также алло ТГСК.

Добиться успехов в терапии ХМЛ можно только при тесном взаимо действии исследователей и практических врачей, достаточном лабора торном и лекарственном обеспечении. Важным является также непо средственное общение врача и пациента, разъяснение роли соблюдения пациентами режима приема препаратов и регулярного мониторинга. При выполнении этих условий реально обеспечить своевременное пре дупреждение развития резистентности и прогрессирования ХМЛ, а так же своевременное изменение тактики лечения, что станет основой для длительной выживаемости пациентов и сохранения качества их жизни.

46

Протокол диагностики и терапии хронического миелолейкоза ХМЛ 2011

4. Приложения

Приложение 1

Определение групп риска ХМЛ по J. E. Sokal, EURO (J. Hasford), ГНЦ РАМН—98

47

Хронические миелопролиферативные заболевания

Приложение 2

Список препаратов — ингибиторов и индукторов цитохрома Р450

48