ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 29.03.2024
Просмотров: 35
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИОКСИДАНТОВ
Патологические сдвиги гипоксического и свободнорадикального генеза очень часто встречаются совместно, так как все виды гипоксии обязательно сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов. Однако избыточное усиление перекисного окисления белков и липидов может представлять и первичное звено патологии без предшествующей гипоксии, например, в начальной стадии лучевого поражения, при некоторых интоксикациях и др. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их нарастания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа, ткани и в конечном счете - всего организма. Отсюда вытекает актуальность разработки высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рационального применения.
Избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Свободные радикалы - молекулы с неспаренными электронами, находящимися на внешней оболочке атома или молекулы, обладающие очень высокой реакционной способностью и, как следствие, выраженным повреждающим действием на клеточные структуры. В понятие свободного радикала не включаются ионы металлов пе- ременной валентности, неспаренные электроны которых находятся на внутренних оболочках.
Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации; реперфузионные поражения) и преждевременного старения. Кроме того, к повышенному образованию свободных радикалов в организме приводят прием препаратов с прооксидантными свойствами, проведение ряда лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультра-
фиолетовое облучение, лазерная коррекция зрения, лучевая терапия), а также различные экологически неблагоприятные факторы окружающей среды.
Начальным этапом развития окислительного стресса является избыточное образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть во-первых, нарушение функций митохондрий с прекращением образования молекул воды (конечного продукта кислородного метаболизма) и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, во-вторых,
подавление эндогенных антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободнорадикальные формы кислорода подвергают перекисной модификации фосфолипиды, а точнее, ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток. Последовательность реакций свободнорадикального окисления представлена на схеме 9.1.
Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение для обновления состава и поддержании функциональных свойств биомембран, энергетических процессов, клеточного деления, синтеза биологически активных веществ, внутриклеточной сигнализации. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.
| |
Избыточная активация процессов цепного свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, повреждает и увеличивает проницаемость клеточных мембран, модифицирует структурные белки, ферменты, биологически активные вещества. Происходит активация процессов апоптоза - либо за счет прямого повреждения клеточных белков, либо за счет изменения характера транскрипции определенных генов. Наконец, свободные радикалы
Схема 9.1. Последовательность реакций свободнорадикального окисления
могут играть роль сигнальных молекул, напрямую стимулирующих выход кальция из депо. Некоторые высокоактивные формы и соединения кислорода, азота и хлора, образующиеся в организме, представлены на схеме 9.2.
В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, при аутоокислении избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из
которой радикал образуется, ион металла переменной валентности, выполняющий функцию донора или акцептора одного электрона. В результате образуется супероксидный анион-радикал, способный свободно мигриро-
Схема 9.2. Активные формы кислорода, азота и хлора (Владимиров Ю. А., 1998)
вать от места своего образования через мембраны по анионным каналам, что обеспечивает его широкую распространенность в клеточных структурах.
Типичный пример реакции, в которой образуется радикал, - это реакция Фентона - взаимодействие пероксида водорода с ионом двухвалентного железа:
При высоких температурах или под действием ультрафиолетового излучения радикалы могут образовываться также в результате разрыва химической связи (гомолитическое расщепление), однако в обычных условиях такие реакции в нормальных живых клетках практически не имеют места.
| |
Присоединение к супероксидному анион-радикалу еще одного электрона (двухэлектронное восстановление кислорода) приводит к образованию перекиси водорода. Это происходит либо в результате спонтанной дисмутации:
При взаимодействии перекиси водорода и молекулы супероксиданион-радикала, являющегося донором третьего электрона, в присутствии металлов с переменной валентностью образуется гидроксильный радикал, наиболее значимый для процессов пероксидации как самая агрессивная окисляющая форма восстановленного кислорода.
Одним из основных субстратов свободнорадикальных реакций являются насыщенные жирные кислоты, широко представленные в составе липидов мембран. В ходе первой, инициирующей ПОЛ, реакции образуется перекись водорода и радикал жирной кислоты:
Регулятором уровня ПОЛ в организме является антиоксидантная система, в составе которой достаточно условно можно выделить эндогенные антиоксиданты, металлсвязывающие белки и пищевые антиоксиданты.
Некоторые компоненты антиоксидантной системы (Percival M., 1998)
Эндогенные антиоксиданты
Неферментные:
• Билирубин.
• Тиолы (глутатион, α-липоевая кислота, N-ацетилцистеин).
• Тиоредоксин.
• НАДФ и НАДН.
• Убихинон (кофермент Q10).
• Мочевая кислота. Ферментные:
• Медь/цинк- и магнийзависимая супероксиддисмутаза.
• Железозависимая каталаза.
• Селензависимая глутатионпероксидаза.
• Селензависимая тиоредоксинредуктаза.
• Тиоредоксинпероксидаза.
Металлсвязывающие белки
• Альбумин (медь).
• Церулоплазмин (медь).
• Металлотионеин (медь).
• Ферритин (железо).
• Миоглобин (железо).
• Трансферрин (железо).
Пищевые антиоксиданты
• Аскорбиновая кислота (витамин С).
• α-токоферол (витамин Е).
| |
• β-каротин и другие каротиноиды и оксикаротиноиды, в том числе ликопин и лютеин.
• Полифенолы, в том числе флавоноиды, флавоны, флавонолы и проантоцианидины.
К одним из основных ферментов, оказывающих антиоксидантное действие, относятся супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона. Супероксиддисмутаза и каталаза являются высокоспецифичными ферментами и нейтрализуют такие активные формы кислорода, как супероксидный анион-радикал и перекись водорода:
Помимо этих ферментов в разрушении активных форм и соединений кислорода принимают участие тиоредоксинпероксидаза (перок- сиредоксин), тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза.
Важной составляющей антиоксидантной защиты является система глутатиона, нейтрализующая перекиси липидов и поддерживающая в восстановленном состоянии SH-группы белков, что обеспечивает их функциональную активность.
Глутатионпероксидаза (ГП, GSH-пероксидаза) - фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH):
ГП обладает в 1000 раз бóльшим сродством к перекиси водорода по сравнению с каталазой, поэтому ГП рассматривают в качестве антиоксидантного фермента, имеющего первоочередное значение в защите клетки от постоянно образуемой перекиси водорода. Активность ГП прогрессивно возрастает в зависимости от количества возникающих липопероксидов. При
этом накапливается окисленный глутатион, смешанные дисульфиды глутатиона и белков, снижается уровень NADPH, а затем и восстановленного глутатиона (GSH).
Глутатионредуктаза (ГР, GSH-редуктаза) катализирует восстановление окисленного глутатиона (GSSG), используя в качестве восстановительного эквивалента NADPH:
Окисление глутатиона в глутатионпероксидазной реакции, сопряженное с его восстановлением глутатионредуктазой, является определяющим фактором, поддерживающим восстановительный потенциал глутатиона.
| |
Антиоксидантная активность восстановленного глутатиона (GSH) тесно связана с работой защитных ферментов системы глутатиона. В условиях активации перекисного окисления GSH снижается, а окисленного глутатиона - возрастает. На рисунке представлена нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона (схема 9.3).
Глутатион-S-трансферазы (ГST) - семейство мультифункциональных белков, использующих GSH для конъюгации с гидрофобными веществами, их восстановления или изомеризации. Биологическая роль ГST в организме заключается:
а) в биотрансформации ксенобиотиков:
Роль некоторых эндогенных антиоксидантных ферментов представлена на схеме 9.4.
В наиболее общем виде спектр биологической активности некоторых естественных антиоксидантов представлен в табл. 9.1.
Схема 9.3. Нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона
Схема 9.4. Участие некоторых эндогенных антиоксидантных ферментов в антиоксидантной защите (Proctor P. H., Reynolds E. S., 1984)
Таблица 9.1. Некоторые высокоактивные формы и соединения кислорода и нейтрализующие их естественные антиоксиданты (Percival M., 1998, с изменениями и дополнениями)
Препаратами, ограничивающими активность процессов свободнорадикального окисления, являются антиоксиданты.
