ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 29.03.2024
Просмотров: 37
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Классификация антиоксидантов
1. Антирадикальные средства.
1.1. Эндогенные соединения.
1.2. Синтетические препараты.
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы.
2.1. Препараты супероксиддисмутазы.
2.2. Препараты ферроксидазы (церулоплазмина).
2.3. Активаторы антиоксидантных ферментов.
3. Блокаторы образования свободных радикалов.
9.1. АНТИРАДИКАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Эндогенные соединения
• α-токоферол (витамин Е).
• β-каротин (провитамин А).
• Карнозин.
• Кислота аскорбиновая (витамин С).
| |
• Глутатион восстановленный (Татионил).
• Кислота α-липоевая (Тиоктацид).
• Убихинон (Убинон).
• Ретинол (витамин А).
Механизм действия антирадикальных средств («скэвенджеров») заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией.
Наиболее изученное антирадикальное средство - α-токоферол (витамин Е). Строго говоря, термин «витамин Е» является собирательным названием для группы токоферолов - α, β и γ, которые обладают сходной биологической активностью. Наибольшая витаминная и антиоксидантная активность присуща α-токоферолу, в связи с чем именно он нашел применение в медицине.
Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран, одновременно тормозя ПОЛ и пре- дупреждая их повреждение.
Поток протонов от фонда NADPH и NADH к α-токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал:
Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжении цепи не участвует.
Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления α-токоферола - α-токофероксид в α-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с β-липопротеидами. Около 80% введенного в организм α-токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
| |
Суммарный антиоксидантный эффект α-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток α-токоферола заключается в его липофильности, что затрудняет создание лекарственных форм для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь может быть в создании липосомальных форм α- токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство α-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности α-токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств.
Наиболее крупное исследование, посвященное изучению профилактического антиканцерогенного эффекта α-токоферола у мужчин-
курильщиков - АТВС (The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention, 2002 г). Его результаты продемонстрировали, что ежедневный профилактический прием витамина Е (50 мг) в течение 5-8 лет не влияет на заболеваемость раком легкого, толстой кишки, желудка, поджелудочной и предстательной железы. Более того, исследование VITAL (VITamins And Lifestyle, 2008 г.), в которое было включено более 77 000 человек в возрасте 50-76 лет, продемонстрировало, что риск развития рака легких увеличивается при 10-летнем дополнительном назначении 100 мг витамина Е в сутки примерно на 7%, а при использовании дозировки в 400 мг - на 28%. Наиболее часто этот негативный эффект проявляется у курящих.
| |
Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 г., позволяют го- ворить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема α-токоферола.
В то же время в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation, 1993-1999 гг.), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут) у бессимптомных больных старше 54-летнего возраста с низкой фракцией выброса левого желудочка и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния на первичную (инфаркт миокарда, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рак и смерти от рака) точку исследования. При исследовании вторичных точек (случаи развития сердечной недостаточности (СН), нестабильной стенокардии и операции реваскуляризации сердца) оказалось, что прием витамина Е сопровождался даже некоторым повышением риска развития СН и госпитализаций по поводу СН.
Исследование HOPE-TOO (HOPE-The Ongoing Outcomes) явилось продолжением исследования HOPE (за 738 пациентами из вклю- ченных в исследование HOPE проводилось пассивное наблюдение). Исследование подтвердило эффективность длительного применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; среди больных, получавших витамин Е, различий в первичных или вторичных точках не было получено.
| |
Таким образом, достаточно убедительно показано, что применение витамина Е у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не предотвращает их развитие, так же как и возникновение случаев рака. Более того, учитывая возрастание риска развития сердечной недостаточности при длительном приеме витамина Е, необходимо более тщательное клиническое изучение так называемых натуральных продуктов (витаминов, пищевых добавок), широко используемых в профилактических целях.
В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей, по крайней мере с одним фактором риска (гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст), витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий).
Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).
В то же время получены достаточно убедительные данные, что при неонатальном гемохроматозе (тяжелое, часто фатальное нарушение метаболизма железа у новорожденных, приводящее к развитию острой печеночной недостаточности) раннее лечение антиоксидантами (витамин E, деферроксамин, селен и N-ацетилцистеин) и трансплантация печени, в дополнение к оптимальному медицинскому обслуживанию, могут привести к благоприятным результатам (подробнее см. далее).
α-токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в сутки оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глутатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
| |
В табл. 9.2 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь.
Таблица 9.2. Основные показания к применению и схемы назначения α-токоферола
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия α-токоферола появляются при парентеральном введении больших доз (табл. 9.3). Следует отметить, что α-токоферол является индуктором изоферментов цитохрома Р-450 3А4.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восста- новительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту α-токоферола или восстанавливает его окисленную форму после действия свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствие металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того чтобы аскорбиновая кислота могла активно функционировать как антиоксидант, дозы должны составлять 80-150 мг/сут.
| |
В одном из первых хорошо спланированных исследований по влиянию длительного регулярного приема аскорбиновой кислоты на кардиоваскулярную летальность (NHANES-I (First National Health and Nutrition Examination Survey)) было установлено, что под влиянием витамина С происходит уменьшение смертности от сердечно-сосудистых причин на 48% и от всех причин на 26%. Однако в других исследованиях не удалось повторить этот успех. Также неудачей окончилась попытка добиться снижения уровня холестерина в крови или выраженности коронарного стеноза путем длительного назначения аскорбиновой кислоты в дозах >250 мг/сут. Не получено до настоящего времени и убедительных данных по снижению онкологической или кардиоваскулярной заболеваемости под влиянием монотерапии аскорбиновой кислотой в относительно высоких дозах (400-1000 мг/ сут). В крупном исследовании VITAL (VITamins And Lifestyle) не подтверждена способность витамина С при длительном приеме умень- шать риск развития рака легких.
Таблица 9.3. Побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антиоксидантов
Продолжение табл. 9.3
Продолжение таблицы 9.3
Продолжение табл. 9.3
Продолжение таблицы 9.3
Окончание табл. 9.3
Остается открытым вопрос о безопасности использования больших доз аскорбиновой кислоты. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, увеличенные дозы витамина С приводят к увеличению потерь организмом витаминов В12, В6 и В2. Во-вторых, применение высоких доз препарата запрещено у больных катарактой и глаукомой (в силу снижения проницаемости капилляров и нарушения обмена жидкости в передней камере глаза), у больных диабетом и тромбофлебитом. В-третьих, высокие дозы аскорбиновой кислоты также небезопасны при беременности (вследствие повышения уровня эстрогенов).
