ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 29.03.2024
Просмотров: 39
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
| |
Помимо этого следует учитывать, что аскорбиновая кислота в процессе метаболизма образует две окисленные формы - дегидроаскорбиновую и дикетогулоновую кислоты, обладающие собственной прооксидантной активностью. Возможные побочные реакции, развивающиеся при приеме препарата, представлены в табл. 9.3.
Ретинол (витамин А) и β-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и оказывают определенное антиоксидантное действие, однако оно под- тверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий.
Несмотря на достаточно убедительные теоретические и экспериментальные данные об антиоксидантной активности ретинола, в настоящее время отсутствуют подтвержденные в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) данные по влиянию монотерапии ретинолом на развитие онкологических заболеваний или снижение кардиоваскулярной заболеваемости.
β-каротин, а также каротиноиды, не способные к образованию витамина А, выполняют антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Они являются достаточно эффективными ловушками для синглетного кислорода, в особенности при низком парциальном давлении кислорода. Кроме того, в этом случае они могут действовать и по другому механизму, выступая в качестве антиоксидантных соединений, обрывающих цепи ПОЛ. В то же время при высоком содержании кислорода β-каротин может проявлять прооксидантную активность. Рекомендуемая доза для мужчин составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг β-каротина, тогда как для женщин эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг β-каротина.
| |
В 5 РКИ было показано, что прием β-каротина (в дозах 20-30 мг/сут или 50 мг через день) не снижает заболеваемость раком легкого, предстательной и поджелудочной железы, толстой кишки и немеланомного рака кожи. В 4 исследованиях не удалось обнаружить у β-каротина способности снижать кардиоваскулярную летальность. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении частоты развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании β -каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации уста- новлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола.
Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антирадикальных антиоксидантов. В РКИ CARET изучали применение комбинации β-каротина (30 мг/сут) и ретинола (25 000 МЕ/сут) среди людей группы высокого риска (курильщики, рабочие, контактирующие с асбестом). Через 4 года было выявлено статистически значимое увеличение заболеваемости раком легкого, смертности от этого заболевания и общей смертности. Исследование АТВС также не выявило пользы от комбинированного приема в течение 5-8 лет β-каротина (20 мг/сут) и α-токоферола (50 мг/сут) в плане снижения заболеваемости раком легкого, толстой кишки, желудка, поджелудочной и предстательной железы.
В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг β-каротина в сутки) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства.
| |
Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS, доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг β-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин).
Кроме того, одна из групп получала симвастатин + ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительными, в плане применения антиоксидантов, оказались ангиографические и клинические данные этого исследования.
В двух исследованиях изучали возможность применения аскорбиновой кислоты в комбинации с α-токоферолом для профилактики опухолей толстой кишки. Через 2 или 4 года относительный риск рецидива аденоматозных полипов толстой кишки среди получавших комбинацию витамина С (400 или 1000 мг/сут) и витамина Е (400 мг/ сут), по сравнению с плацебо, не снизился. В то же время в одном небольшом исследовании через 3 года одновременного применения витаминов С (1000 мг/сут), Е (30000 МЕ/сут) и А (70 мг/сут) было отмечено уменьшение частоты рецидивов полипов толстой кишки.
Таким образом, в настоящее время нет достаточного количества убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека.
Другие эндогенные антиоксиданты с антирадикальным действием, которые уже рассматривались и в качестве антигипоксантов, - это идебенон и убихинон (см. лекцию «Клиническая фармакология антигипоксанатов»). Важнейшая биологическая роль убихинона (ко- фермента Q) определяется участием в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента. В настоящее время можно считать доказанным, что убихинон, кроме переноса электронов и протонов в митохондриях, выполняет еще одну важную функцию, образуя окислительно-восстановительную систему убихинол-убихинон, а его восстановленная форма является хорошим антиоксидан- том. Кофермент Q является единственным жирорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках, а также постоянно регенерируется из окисленной формы с помощью ферментных систем организма. Антиоксидантная активность убихинона проявляется в следующем:
| |
- в фазе инициации цепи ПОЛ восстановленная форма кофермента Q (убихинон) вступает в конкурирующую реакцию с активным соединением и препятствует образованию алкильных радикалов;
- может реагировать с пероксильным радикалом и не дает образоваться новым алкильным радикалам, что ведет к обрыву цепи ПОЛ;
- в клеточных мембранах восстановленный кофермент Q обеспечивает эффективную защиту мембранных липидов, белков и ДНК от разрушительного действия активных форм кислорода;
- кофермент Q восстанавливает витамин Е, взаимодействуя с его токофероксильным радикалом.
Главным образом антиоксидантное действие кофемента Q заключается в предотвращении образования и устранении свободных липидных радикалов, а при концентрациях убихинона, существующих в митохонд- риях, он способен быть ловушкой супероксидного анион-радикала:
В целом в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем α-токоферол. Но главное его достоинство в качестве антиоксидантов - относительно небольшая токсичность.
Новым направлением в антиоксидантной терапии стало использование препаратов восстановленного глутатиона, являющегося важным компонентом антиоксидантной системы организма, нейтрализующим высокоактивные перекиси липидов и поддерживающим в восстановленном состоянии сульфгидрильные группы белков, обеспечивая их функциональную активность. Истощение пула восстановленного глутатиона в организме происходит при старении, заболеваниях, в патогенезе которых большую роль играют гипоксия и ишемия. В частности, пилотное исследование по применению препарата восстановленного глутатиона (татионила) в офтальмологии при идеопатической сенильной катаракте дало первые обнадеживающие результаты (табл. 9.4). Получен неплохой эффект при использовании татионила у больных, находящихся на гемодиализе (для предупреждения гемолитической анемии), в спортивной медицине. Однако для широкого внедрения препарата в клиническую практику потребуется еще большое число экспериментальных и клинических исследований.
| |
Таблица 9.4. Применение восстановленного глутатиона (татионила) в офтальмологии
Другим потенциально перспективным для клинического использования эндогенным антиоксидантом является карнозин (дипептид β-аланил-гистидин). В организме карнозин образуется из β-аланина и гистидина под действием карнозинсинтетазы, а в дальнейшем под влиянием N-метилтрансферазы и в присутствии S-аденозилметиони- на он может превращаться в анзерин.
Карнозин и анзерин участвуют в формировании буферной системы организма, способны нейтрализовать активные формы кисло- рода и сахаров, являются буфером протонов и металлов переменной валентности. Карнозин способен защищать белки от неэнзиматического гликозилирования (гликирования), поскольку представляет более удобную мишень для атаки альдегидами. Высокие концентрации карнозина могут эффективно защищать белки от альдосахаров. Более того, карнозин способен связываться с карбонильными группами окисленных белков, а образующееся при этом карнозилированное производное белка быстрее подвергается протеолизу и выключатся из клеточного метаболизма. Клиническое применение карнозина в качестве лекарственного средства пока ограничивается офтальмологией, однако широкий спектр действия позволяет рассматривать его в качестве одного из перспективных биоантиоксидантов и регуляторов клеточного метаболизма (табл. 9.5).
Таблица 9.5. Применение карнозина в офтальмологии
В соответствии с современным уровнем знаний, α-липоевую кислоту классифицируют как витаминоид. Ее биосинтез может осуществляться не только в бактериях и растениях, но и в высших организмах. α-липоевая кислота играет достаточно важную роль в утилизации сахаров и осуществлении нормального энергетического обмена. Через ε-аминогруппу лизинового остатка она связывается с центральным компонентом ацилтрансферазы и действует как кофермент в ряде многоферментных комплексов митохондрий.
| |
