реакцией была енолизация, приводящая к ментону (выход |
6 4 % , |
рацемический |
продукт) |
и изоментону |
(выход 6%, |
6% и. э., |
лево- |
вращающий |
изомер). |
|
|
|
|
|
Метпл-шре»?-бутплкетон-(6М) был |
восстановлен |
под действием |
трет-бутпп-, |
изобутил- и н-пропил магнийхлорпдов в присутствии |
|
|
|
ОН |
|
н |
|
(-)-з |
|
н |
|
'ОН |
|
(-)- |
4 |
(+)-5 |
|
|
|
6 % |
и. э. |
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
(+)-4 |
|
(~)-5 |
|
рацемический |
ментол |
13% |
и.э. |
|
ментон |
выход |
7,5% |
неоментол |
|
выход |
6% |
|
|
|
|
|
|
Р н с. 10 - 1 . Реакция пзопроішлмагипіігалогешіда с рацемическим ментоном в смеси (+) - 2,3 - дпметокснбутал — бсизол, используемой в качестве раство рителя.
хпральиого простого эфира диметнлизосорбпда (7) в тетрагпдро-
фуране [20], причем степень асимметрического |
синтеза |
составляла |
0—2,3%. |
Стереоселективность |
возрастала |
по |
мере |
увеличения |
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
ОN |
°Т~н <-оме н 0 |
|
ОН| |
|
|
R - C - ^ - B n + R - M g C ! • J |
J ^ |
. • |
R-*CH-mpem-Ru |
|
6А, |
R = Me |
|
|
8A,R = |
Me |
|
|
6Б, |
R = Ph |
|
|
8Б, |
R = |
Ph |
|
молярного |
отношения диметилизосорбида |
к реактиву |
Гриньяра |
от 1 : 1 до 5 : 1 . |
|
|
|
|
|
|
Реакции восстановления феиил-тре7?і-бутилкетоиа |
(6Б) под |
действием |
изопропилмагнийхлорида |
в диметилизосорбиде (1 : 1) |
протекали |
со стереоселективностыо |
менее |
0,2%. |
|
|
Восстановление фенилизопропилкетона (10) двумя эквивален тами рацемического реактива Гриньяра, полученного из 2-фенил- бутилхлорида (9) в (-г)-диметоксибутапе, дало феиилизопропилкарбинол (1.1; 8,4% и. э.; <S'-(—)-изомер) [21]. Кроме того, 2-фепил- бутаи (12), образующийся в результате гидролиза непрореагировавшего избыточного реактива Гриньяра, был также оптически активным [4,9% и. э.; R-(—)-изомер]. Эти результаты указывают, что сольват реактива Гриньяра S-9 восстанавливает феиилизопро-
пилкетон быстрее, |
чем диастереомерный |
сольват. Поэтому эта |
|
|
он |
|
P h |
г |
PhCHEtCH2 MgCl |
' + > ' Д М Б , |
P h ^ c U P m |
H - < U c H 3 |
|
|
Н |
|
Et |
|
R,S-9(2MO/IR) |
|
S-(-)-/i |
|
H-(-)-I2 |
|
|
6,4% |
и.э. |
4,9%и.э. |
реакция представляет собой ие только асимметрическое |
восстанов |
ление кетопа, ио является также и кинетическим разделением реактива Гриньяра. Асимметрическое равновесие, наступающее после протекания реакции восстановления, вероятно, не является решающим фактором в этом случае, так как установление равно весия BrMg-соли рацемического 11 в (+)-диметоксибутане при водит через 5 суток к (А-)-11 с 2 , 1 % и. э.
Последним примером асимметрической реакции в хиральной среде является электролитическое восстановление ацетофенопа в (S)-(—)-метилфеиилкарбинол (4,6% и. э.) на ртутном катоде в присутствии гидрохлорида (+)-эфедрина; восстановление в при сутствии (—)-эфедрипа дало (і?)-(+)-карбииол (4,2% и. э.) [22]. Эти результаты следует сравнить с данными, полученными при электролитическом восстановлении кумаринов (ср. с рис. 6-35).
Характерно, что во всех случаях, рассмотренных в этом раз
|
|
|
|
|
|
деле, нет ни одного примера успешного осуществления |
асимметри |
ческой реакции в иеполяриом хиралыюм растворителе. |
10-2. |
Реакции |
асимметрического |
синтеза |
путем |
замещения |
в |
нрохиральном |
лигаиде
Большая часть асимметрических синтезов состоит в стереоселективном присоединении реагента к одной или другой прохиральиой стороне двойной связи (С = С, С = О и С = N ) . Число асимметрических синтезов, в которых происходит преимуществен ная реакция либо с одним, либо с другим прохиральным лигандом молекулы, гораздо меньше, но, пожалуй, они и более интересны.
Вопросы стереохимии реакций, которые рассматриваются в этом разделе, могут быть пояснены следующим типичным примером катализируемого алкалоидом декарбоксилирования метилэтилмалоновой кислоты (13). Бруцин добавляют к водному раствору (13), который затем выпаривается досуха, а остаток декарбоксилируется при 170 °С. При этом образуется оптически активная метил-
этилуксусная кислота |
(14; |
10% |
и. э.; |
£-(+)-изомер) [23—25]. |
лро-Я—>соон |
|
|
соон |
н |
ме — с — соон |
^ ц и |
" > Me — С — Н |
и Me—с—соон |
| |
-J- |
170"C,-COj |
| |
I |
Et |
npa-S |
|
|
Et |
Et |
ІЗ |
S-( + ) - # , 55% |
в-{-Н4,45% |
Эта реакция считалась первым асимметрическим синтезом, однако при ее интерпретации возникает большое число неясно стей * ) , так как, хотя кислота и ахпральпа, соли диастореомерны и находятся в равновесии друг с другом. Вряд ли целесообразно останавливаться подробнее па этом примере, представляющем
лишь исторический интерес. С точки зрения механизма |
реакции |
гораздо |
более |
изученным |
прпмером является реакция |
6-фепил- |
глутарового |
ангидрида |
(15) |
с (R)-(—)-(а)-метилбепзиламипом |
(16) |
[26]. приводящая |
через |
диастереомерпые переходные состояния |
к образованию |
с |
выходом |
95% смеси неравных количеств полу- |
ампдов |
(17) |
в |
отношении |
60 : 40 * * ) . |
|
II !
О Ph
Реакция глутарового ангидрида (15) с (—)-ментолом (18) при водит к диастереомерцым мономентиловым эфнрам (19; выход
о
19Б 20Б
*) |
См. стр . 411 в |
книге [ 1 ] . |
* * ) |
Абсолютная |
конфигурация Р-углеродиого атома в глутарампде |
неизвестна; следовательно, отношепие может быть и обратным по сравпепнга с приведенным. Если изомер, присутствующий в меньшем количестве, опре делен с точностью до 5 % , то асимметрическая направленность реакции выра зится соотношением 57:43 вместо 00:40, а если это относится к преобла дающему изомеру, то соотношение будет равно -62:38. Истинная стереоселективность лежит в этих пределах.
95,9%) в соотношении 54 : 46 [27, 28]. В этом случае можно пола гать, что осуществляется термодинамический, а ие кинетический контроль реакции. Каждый из выделенных дпастереомеров был превращен в соответствующий энаитиомерпый монопирролидинамид (20) с регенерацией индуцирующего (—)-ментола, поэтому эта реакция является асимметрическим синтезом в смысле опре деления Марквальда.
Дальнейшим изучением реакций этого типа служит катализи руемый химотрипсином гидролиз ряда характерных для этого фермента субстратов, а именно сложных эфиров малоновой и глутаровой кислот (21), которые являются ахиральпыми, но обла дают прохиралытыми лигаидами [29—32]. Как ациламинозамещенный малонат (21 А), так и глутарат (21Б) подвергались гидро лизу, вероятно, со 100%-ной стереоселективностыо, тогда как оксималоиат (21В) дал рацемический продукт в противополож
ность оксиглутарату (21 Г), |
который гидролизовался |
со 100%-ной |
стереоселективностыо. |
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
R |
|
E t O O C ( C H 2 ) n C H ( C H 2 ) n C O O E t — ^ EtOOC(CIi2 )„C*H(CH)n COOH |
|
|
|
|
|
V I l A i n - |
|
|
|
|
21 |
|
|
Т р І Ш С Н Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
21 А, |
п = |
0, |
R = |
N H A c |
Вероятно, |
100% |
и. э. |
21В, |
п = |
1, |
R = |
N H A c |
Вероятно, |
100% |
и. э. |
21В, |
п = |
0, |
R = |
ОН |
0% и. э. |
|
|
21Г, |
п = |
1, |
R = |
ОН |
100% и. э. |
(і?-изомер) |
Хотя это и не является асимметрическим синтезом, на тех же принципах основаны ставшие теперь классическими опыты, в кото рых было показано, что ферменты могут «различать» энантиотоппые группы СИ2 СООН в лимонной кислоте. Этот факт наблюдался
внескольких работах * ) , но, пожалуй, наиболее характерным
[34]является получение асимметрически меченной 1 4 С радиоактив ной лимонной кислоты (23) в результате обработки радиоактивным цианидом из энантиомерно чистой (—)--у-хлор-В-карбокси-(5-окси- масляной кислоты [аЬб] —44,9° (23). Один меченый энаитиомер лимонной кислоты под действием фермента разлагался с образо ванием а-кетоглутаровой кислоты (25), которая далее разлагалась до С 0 2 и радиоактивной янтарной кислоты (26). Радиоактивность
*) Эти данные рассмотрены в обзоре [33] .
янтарной |
кислоты |
в |
пределах |
ошиоки |
измерения совпадала |
с радиоактивностью |
ИСХОДНОЙ |
кислоты (24); в |
С 0 2 радиоактив- |
ПТ-Т |
|
npo-S |
ОТТ |
npo-R |
О Акошітаза |
|
|
, |
, |
2 ) Дсгмдрогсиала |
У11 |
|
|
|
|
V |
|
1ІЗО.Ч1ІМОШІ0Й |
I |
|
1) |
H C N - |
+ |
I |
+ |
кислоты |
С 1 С Ш С С Н , С О О Н |
|
> Н О О " С С Н , С С Н 2 С О О Н |
> |
" [ |
|
2) |
Н 2 0 |
|
І |
|
|
СООЫ |
|
|
|
соон |
|
{ — |
)-23 |
|
о |
|
24 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
II |
|
|
|
|
Н О О " С С Н 2 С І - І о С С О О І - І + С 0 2 |
— I - I O O " C C I - I 2 C H 2 C O O I I |
|
|
25 |
|
|
26 |
|
ность не была обнаружена. Хотя этот опыт еще не был осуществлен,
но можно было бы ожидать, что если меченую лимонную кислоту получить из (~г)-23 и обработать аналогичным образом, то янтар ная кислота не должна была бы содержать радиоактивности и вся радиоактивность должна содержаться в С 0 2 . Было показано, что аконптаза обнаруживает активность только по отношению к про- Д-группе СН2 СООН.
Найдено, что 4-метплцпклогексапон (27) реагирует с оптиче ски активным 2-октплиитрптом в присутствии отплата натрия с образованием с выходом 15% натриевой соли оксима (28), кото рый оказался оптически активным. Правовращающий пнтрпт приводит к левовращающей соли ([ос]" —12,2°) * ) . а левовращающий нитрит дает правовращающую соль ([ос]'" +17,55 и 16,51°) *) 35]. Продукт рацемизуется в течение 10—12 ч. Механизм участия хирального реагента в этой реакции не ясеп. Трудно объяснить
легкую рацемизацию соединения, имеющего строения 28, поэтому к этим результатам нужно относиться с осторожностью, пока эти факты не получат удовлетворительного объяснения.
*) Натрпевая соль выделяется при добавлении эфира. Растворитель п концентрация, использованные при измерении вращешш, в работе не у к а заны.
