Асимметрически» синтез аминокислот путем траіісамішіїроианші |
с последующим гндрогеполпзом. |
|
Нл'пнннс |
растворителей |
|
R — С — COOR' -|- R* - • N11, —>- |
>С — N — R* |
— ^ 1 R C H C O O I I |
И |
" |
R ' O O C / |
| |
О |
|
|
N H 2 |
и. п. R R '
1 |
С Ы3 |
1-І |
|
|
о |
С Н 3 |
ГІ |
|
|
3 |
СНз |
Н |
|
|
4 |
СНз |
11 |
|
|
5 |
С Н 3 |
И |
|
|
и |
СНз |
11 |
|
|
7 |
СНз |
1-1 |
|
|
8 |
СНз |
11 |
|
|
9 |
СНз |
1-І |
|
|
•10 |
СНз |
сн2 с0 н5 |
11 |
С Н 3 |
C I - I 2 C e I - l s |
12 |
С И 3 |
С Н 2 С 0 Л 5 |
13 |
СНз |
CllsjCjl-Ig |
14 |
СНз |
С И 2 С в Н 5 |
15 |
СНз |
сн2 сс |
н5 |
•ш |
С Н 3 |
сы2 |
св |
н5 |
17 |
С Н 3 |
сы2 |
с6 |
н5 |
18 |
СНз |
сн,с0 |
н5 |
19 |
СНз |
СН,С,;115 |
20 |
СНз |
С Н 2 С 0 И 5 |
21 |
СНз |
сн2 с„н5 |
R * N H 2 1 1 |
Расширитель ^ |
Образующаяся аминокислота % и. э. " |
(S)-(-) |
- M B A |
ТГ<1) |
|
( 5 ) - ( - - МБ A С , П 5 О П |
|
( S ) - ( - |
- M B A |
П 2 0 — пиридин |
|
( . S H - - M B A |
Н 2 0 - N a O H |
|
( 5 ) - ( - -ЭБА |
C 0 H 5 O I I |
|
(,S')-(- -ЭБА |
CJI5OH — 1 1 , 0 |
— N a O H |
( 5 ) - ( - -ЭБА |
C H 3 O I I — Н 2 0 ( 1 : 4 ) — N a O I l |
(/*)-(-!- )-ИЭА |
С 2 Н 5 О Н |
|
( « ) - ( + )-НЭА |
C , 1 I 5 0 I I — 1 1 , 0 |
— N a O H |
(•?)-(- ) - М Б А |
Гексан г |
|
( * ' ) - ( - )-МБА |
СН 3 СООС 2 11 5 |
|
( 5 ) - ( - |
- M B A |
M30-C3II7OH |
|
(•?)-(- )-МБА |
Д М С І ) |
|
( £ ' ) - ( - )-МБА |
С П 3 О Н |
|
( 5 ) - ( - )-МБЛ |
Дпоксан — иода |
|
( 5 ) - ( - )-МБЛ |
СН3ОІІ - 11,0 (2 : 1) |
|
)-МБА |
С П 3 О Н - Н 2 0 |
(1 :2) |
( S ) - ( - )-МБЛ |
С И 3 О Н — Н 2 0 |
(1 : 4 ) |
(£)-(- )-МБЛ |
11,0 г |
|
(Л)-( і- - MBА Д Диоксаи |
|
(/?)-( + )-ЭБА Д |
Гексан г |
|
(•5)-(~|-)-Аланпн |
02 |
(66) |
(£)-( + ) - А л а п и н |
63(67) |
(.?)-(-Ь )-Алапии |
28 |
(40) |
(•?)-(+ ) - Алашш |
26 (33) |
(£)-( + ) - Л л а н и н |
52 (52) |
(5)-(-Ь)-Алашш |
23 |
(37) |
(5)-( + |
)-Аланин |
9 |
(31) |
(Л)-( — ) - Аланил |
80 |
(83) |
(Л)-(—)-Алании |
74(73) |
{S)-( -|- )-Аланпн |
55 |
(72) |
(£)-( + ) - А л а ш ш |
44 |
(60) |
(5)-( + |
)-Алании |
34 |
(46) |
(5)-( + |
)-Аланни |
- ( 5 0 ) |
-}-)-Алашш |
10(38) |
|
Алании |
- |
(29) |
+ |
Алании |
- ( 3 5 ) |
(6')-( + |
)-Алаши[ |
- |
(39) |
(£)-( + ) - А л а н и н |
14 (29) |
( 5 ) - ( - г ) - А л а ш ш |
21 |
(41) |
(/•?)-(—)-Алаппн |
29 |
(58) |
(Я)-( — ) - Алашш |
39 |
(74) |
22
23
24
25
26А
26В
27
28А 28 В 29 30 31А 31Б 32А 32Б 33 34 35 36 37 38 39 40
С Н 3 |
С Н , С Г ) И 5 |
( / ? ) - ( + )-ПЭА |
С Н 3 |
С Н , С в П я |
(/?)-(Н-)-НЭА |
C „ H S |
11 |
(5)-(-- ) - М Б А |
с в н 5 |
1-І |
(S)-(- |
- ) - M B A |
С Н 2 С 0 0 Н |
и |
{SH- |
- ) - M B A |
C I I j j C O O H |
л |
(-S')-(-- ) - M B A |
С Н , С О О Н |
I I |
|
) - M B A |
С Н 2 С О О Н |
11 |
|
) ЭБА |
С Н 2 С О О Н |
и |
|
)-:-JBA |
С П 2 С О О Н |
л |
{S)-(- )-:)БА |
С Н 2 С О О Н |
I I |
(Л)-(Н- ) - H : J A |
С Н 2 С О О П |
п |
{S)-( -1 |
)-ФГЛ |
С 1-І2 С О 01-1 |
и |
(6')-( + |
)-ФГ.-| |
С И ,СО 01-І |
I I |
( / ? ) - ( - - )-ФГЛ |
С Н 2 С О О Н |
1-І |
( Л ) - ( - - )-ФГЛ |
С Н 2 С Н 2 С О О Н |
1-І |
(S)-(- |
)-МБА |
С Л , С Л 2 С О О Н л |
( 5 ) - ( - ) - M I ; A |
СН 2 СН 2 С001 - 1 |
1-І |
(Л') - ( - ) - МВА |
С Н 2 С Н , С О О Н |
I I |
(,s>(- )-МБА |
С И 2 С И 2 С О О Н и |
( 5 ) - ( - ) - М Б А |
С Н 2 С Н 2 С О О Н |
11 |
(S)-(- )-МБА |
. С Н 2 С И , С О О Н |
и |
(«Н-І- )-ЭБА |
С Л , С Н , С О О Л |
н |
( 5 H - |
)-ЭБА |
Гексан г
СН 3 С О О С 2 Н 5
С2 Н 5 О Н
Н, 0 — N a O I l
С, П 5 О Л — 1 1 , 0 -- N a O H
С, Н 5 О Н — 1 - 1 , 0 -- N a O H
С, Н 5 О Н
С2 Н 5 0 I I — 1 1 , 0 -- N a O H ,
С, Н 5 О Л — 1 - 1 , 0 -- N a O H
С2 П 5 О Л
С, Л 5 О Л — 1-1,0-- N a O H
11,0 — N a O H I I 2 0 — N a O I l
Н2 0 — N a O H
Л2 0 — N a O H
MO-C3 JI7 OI-I — N ( 0 , I 1 5 ) 3 С , Л 5 0 Л
C H 3 0 H - N ( C 2 H 5 ) 3
Д и о к с а и — 1 1 , 0 - - N ( C Z H 5 ) 3 СІІ3ОИ — Н 2 0 —N a O H 11,0 — пиридин
с2 н5 ои
1-120 — С Н 3 0 1 1 — N a O H
|
|
— ) - Алашш |
|
61 |
(86) |
(Л)-( — ) - Алании |
|
47 |
(78) |
(5)-( - f )-ФГЛ |
|
28 |
(30) |
(•?)-( -Н-Фгл |
|
23 |
(24) |
(S)-( |
- г ) - А л а ш ш е |
|
50 |
(58) |
(Л)-( - j - )-Асиара пшона я'кис лота |
44 |
(45) |
(5) |
-( -}- )-Алапнн |
|
74 |
(69) |
(•?)-(- г) - Аланнн е |
|
38 |
(37) |
(5) |
-( -|-)-Аспарапшовая |
кислота |
27 |
(25) |
(•b'H-[-)-А лапин |
|
42 |
(52) |
|
|
— )-Аланнп |
|
74 |
(73) |
(5) |
-( |
-(- )-Аланнн е |
|
56 |
(60) |
(5) |
-( — )-Аспараппюван кислота |
48 (53) |
(«)-( — )-Алапнн е |
|
54 |
(62) |
(ЯН |
-|- )-Аепа р а п т о в а я |
кислота |
53 |
(53) |
(S)-( -{- )-Глутамиповая кислота |
12 |
(14) |
(S)-( -|-)-Глутам[|цовая |
кислота |
13 |
(12) |
(S)-( |
-f- )-Глутамниовая |
кислота |
6 |
(5) |
( / ? ) - ( — )-Глутамп новая |
кислота |
19 (19) |
(«)-( — )-Глутамиповая кислота 26 (27) («И — )-Глутаминовая кислота 27 (27)
(«)-( — )-Глутаминовая кислота 2 ( 6 )
(•«)-(— ) - Глутамшювая кислота 25 (30)
d |
Примеры 27 —32Б взяты из работы [Зіі]; «се остальные примеры из работы [ 3 5 ] . Сокращенные обозначения |
для хиральных |
аминов |
тс ;ке, что и в табл. 7-2. |
|
б Т Г Ф _ тетрагидрофуран; Д М Ф — N , N-днметнлформаммд. |
|
"Величины в скобках вычислены на основании вращений, приведенных для дпнитрофеннльных производных, и, |
вероятно, более |
надежны. |
|
г |
Раствор не был гомогенным. |
|
Д Оба оиантиомера амина были почти одинаковы; различались они по чнантиомерной чистоте.
р Промежуточно образующийся имин бил частично декарбоксилпровап, и, таким образом, получались две аминокислоты [ 3 5 ] .
роваипые образования в качестве преобладающих адсорбирован
|
|
|
|
|
ных промежуточных соединений. Степень |
влияния |
растворителя |
видна из примеров № 39 и 40 в табл. 7-4, |
в которых |
эпаитиомер- |
иые амины нпдуцируют преимущественное образование |
одной |
и той же (R)-(—)-глутаминовой |
кислоты. Аналогичным |
образом |
)-а-метплбепзиламин индуцирует образование ( £ ) - (+) - глутаминовоп кислоты в смеси изопропапол — тризтнлампн (№ 33; 14°о и. э.), а в смеси вода — пиридин образуется (/?)-(—)-глут- амииовая кислота (№ 38; 25% и. э).
Гидрирование иминолактона (29), полученного из рацеми ческого э/ш7».ро-1,2-дифенилэтаиоламина в результате указанной ниже последовательности реакций [12], приводит только к диастереомеру 30 (в виде dZ-пары), что указывает иа полностью стереоселектпвпое гидрирование. Аналогичное стереоселективиое гидри
рование |
экзоциклпческой двойной |
связи С = С в другом производ |
ном (+)-!,2-дифенилэтаиолампна |
(5А) |
описано в |
разд. |
7-1.2. |
Высокая |
стереоселективность в |
случае |
соединения |
(29) |
ука |
зывает на почти полиое экранирование одной стороны |
С = |
N-свя- |
зп, так что перенос водорода осуществляется только по аксиаль ному направлению. Соединение (30) можно рассматривать как производное феиилглпцпиа, и если используется R, S- или S, R- этанолампн, то фенплглициповая часть молекулы возникает только
в виде одной конфигурации, т. е. в этом |
случае |
осуществляется |
полный асимметрический |
синтез. |
|
|
|
НО NH2 |
|
НО NHCPh3 |
|
NHCPh3 |
1 1 |
PhXCl |
1 1 |
PhCOCOCl |
„ , „ , , ! , , „ , |
PhCHCHPh |
— — * |
PhCHCHPh |
|
>• PhCHCHPh |
dl-эритро |
|
|
|
I |
|
|
|
|
ОС—С—Ph |
|
|
|
|
О О |
|
|
|
|
|
1) |
неї |
|
|
|
|
2) AgN03 |
Помимо простых аминов, в качестве траисаминирующих аген тов использовались и некоторые другие амииосоединепия. Акабори [37] применил гидразид (Л)-2-метил-3-феиилпропионовой кис лоты (31) для синтеза (£)-(-г-)-аланина (приблизительно 8% и. э.) и )-фенилаланина (приблизительно 5% и. э.). Низкая сте пень асимметрического синтеза может явиться либо следствием сравнительно больших расстояний между исходным и возникаю щим хиральными центрами, либо может быть обусловлена боль-
шон разницей в пространственных размерах метильнои и оепзильпой групп, либо зависит от обоих этих факторов (табл. 7-2, № 13 и 35).
|
CONHN=C / |
СООН |
CONHNH-, |
с о о н |
|
|
H 2 N - C ^ H |
н |
Н |
R' |
Зі |
(R''= Me или бензил) |
S-Z3 |
Промежуточно образующийся гидразон (33) был выделен (после нерекристаллизации выход 95%) из продуктов реакции этилпирувата и (iS)-N-aMHHoana6a3nira (32). В результате восстановления этого гидразона цинком в спиртовом растворе НС1 получили (после гидролиза и очистки методом адсорбционной хроматографии) (S)-
(+)-аланин (выход 10%, 40% и. э.) и анабазин (сохранилось 90% исходной оптической активности) [38]. Желательно было бы полу чить такие данные для аналогичной реакции, в которой пириди новое кольцо было бы замещено на алкилыгую или арильную группу.
Представили бы интерес и данные, полученные при использо вании N-аминокоинина нли, например, ряда других хиральных 1-амино-2-замещепных пиперидина.
анабазин |
1) Zn/HCI |
~ |
2 > н * 0 |
СООН |
|
I |
H2N |
С Н' |
|
СН3 |
Имеется предварительное сообщение об аналогичной, но еще более стереоселективной реакции восстановления [39]. На основе ІЧ-амино-2-оксиметилиндолина (34) с неизвестной конфигурацией были синтезированы (5)-(+)-аланин (82% и. э.) и (S)-(-\-)-a- аминомасляная кислота (98% и. э.) через стадию восстановления промежуточного соединения 35 под действием амальгамы алюми ния (табл. 7-2, № 16 и 28). На основании стереохимических дан ных и высокой степени асимметрического синтеза можно полагать, что центр С-2 в индолине имеет Л-конфигурацию (как показано на рис. 7-5) в предположении, что водород присоединяется к двой ной связи имина (35) с пространственно менее затрудненной сто роны (сверху плоскости чертежа).
Представляет интерес сравнить этот результат с данными,
полученными при каталитическом гидрировании 29. |
Как |
в 29, |
так п в 35 исключена сгш-яклш-изомерия имииа, и |
этот |
факт, |
а также жесткость гетероциклической системы приводит к повы шенной степени асимметрического синтеза. Конформациопиая направленность реакции очень напоминает реакции ферментатив ного трансаминировання.
Во всех примерах асимметрического синтеза, рассмотренных до сих пор, индуцирующий хиральный центр был связан с ато мом азота пмнногруппьт. Были изучены также синтезы, в кото рых этот центр находился в другом месте молекулы. Например,
Р и с . 7-5. Трансампнированне, включающее стадию гпдрогенолпза, с исход ным Г\'-амішо-2-окспметплнндолішом.
Харада и сотр. |
[33, 40], Хиски и Нортроп |
[30] изучили гидриро |
вание оксимов |
и иминов, полученных из |
ментилпирувата или |
из хиральиых амидов пировиноградной кислоты. |
Кроме того, |
было выполнено несколько |
работ с субстратами |
с несколькими хиральными группами: одной, связанной с атомом азота иминогруппы, и другой — с карбонильной группой кето кислота. В этих реакциях молекул с несколькими хиральными группами мы встречаемся с интересным проявлением хиральиых сил, взаимно усиливающих или ослабляющих друг друга.
В табл. 7-5 сведены данные по стереохимии гидрирования оксимов и N-беизилиминов, полученных из амидов пировиноград ной кислоты и хиральиых аминов.
В табл. 7-6 приведены аналогичные данные для оксимов и N - бензилимииов ментилпирувата, меитил-2-кетоглутарата и ментил-
фенилглиоксилата. Как видно из примеров № 4—7, |
приведенных |
в табл. 7-5, в этом случае наблюдается обращение |
стереохими- |
