Однако, как мы видели, основное пространственное влияние направлено не так, как в системе Крама; поэтому конформационные эффекты будут, вероятно, совершенно различными.
О
О MeMgBr
Независимые данные конформацип а-атома углерода в перкислоте в осповном состоянии * ) , не говоря уже о переходном состоя нии, отсутствуют. Кроме того, молекула сульфида может вра щаться по возникающей связи S—О, которая определяет место атаки, так что группы R L и R M могут проскакивать через объем конуса и любая конформацпя поворотных изомеров, образую щаяся в результате этого, приведет к сульфиду с одной и той же конформацпей. Что касается физического смысла картины, то Мпслоу подчеркнул, что пет оснований проводить границу между конусами атаки, которые изображают подход пероксикпслоты к одной или другой энантпотопной электронной паре сульфида. Действительно, учитывая, что во всех (кроме двух) примерах, приведенных в табл. 8-1, реакции асимметрического окисления
протекают менее |
чем на 0 % , в том числе две трети этих реакций — |
менее чем на 3?ь |
[что соответствует |
разнице в энергиях активации |
конкурирующих |
дпастереомериых |
переходных состояний всего |
лишь в 30 кал/моль (125 Дж/моль) при 25 °С], можно сделать вывод, что пространственные и (или) электронные различия, которые лежат в основе этих реакций асимметрического окисле ния, весьма невелики и могут быть очень тонкими. Тем не менее в исследованных примерах асимметрического синтеза наблюдаются определенные закономерности, которые могут служить полезной основой для создания эмпирических корреляций для реакций, проводимых в идентичных условиях.
Следует отметить и некоторые другие ограничения. Данные, приведенные в табл. 8-2, показывают, что существует определен ное влияние растворителя на асимметрический синтез. Эмпириче ская модель Монтанари (рис. 8-1) предсказывает, что при пере ходе от фенилметилсульфида к фенил-тре7п-бутилсульфиду долж но произойти обращение конфигураций, так как mpm-бутильная
*) О — О-Связь и перекиси водорода образно можно представить в виде переплета книги, раскрытой приблизительно ,па 94°, причем два атома водорода находятся соответственно на противоположных углах противо лежащих страниц. Данпые, показывающие, что О — О-связь в ацплгидроперекнеях искажена таким же образом, отсутствуют; нет данных также и о предпочтительной конформации с участием О — О-связп, карбопнльпой группы и а-атома углерода.
группа проявляет себя так, как если бы она была больше фенильной группы, что находится в согласии с предположенной моделью. В случае двух примененных перкислот феиилметилсульфоксид должен иметь /^-конфигурацию, а фенил-/?г/?ет-бутилсульфоксид—
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 8-2 |
|
Влияние растворителя на асимметрическое окисление |
|
|
|
арнлалкнлсульфндов при О °С [20] |
|
|
|
|
18-(-|-)-Перкамфорная |
2 S -(-г)-Пергн дратроповая |
|
|
|
|
кислота і |
|
|
кислота S |
В . Растворитель |
|
% н. э |
(конфигурация |
% п. э. (конфигурация |
|
сульфоксида) |
|
|
сульфоксида) |
с |
|
СпНьЭОСНз |
CeH5SO - mppm - C4H 9 |
C 6 H 5 S O C H 3 CeHsSO - mpem - CiHg |
f, |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 G H 3 C N |
1.2 |
(Я) |
0,4 (Д) |
|
|
|
2 |
(СН 3 ) 2 СЫОН |
1.7 |
(Д) |
0,4 (Л) |
0,6 (Л) |
0,2 (Л) |
3 |
СНС13 |
3,8 |
(Л) |
- 1 , 3 ( 5 ) |
1,0 |
(Д) |
0 , 6 ( 5 ) |
4 |
( С 2 Н 5 ) 2 0 |
4,5 |
(Я) |
1,5 (Л) |
1,9 |
(Д) |
0 |
5 |
с«нв |
3 , 6 ( Д ) |
1,4 (Д) |
— |
|
— |
6 |
СС14 |
1,6 |
(Д) |
0 , 7 ( 5 ) |
1,3 |
(Д) |
0 , 5 ( 5 ) |
7 |
Д и о к с а и |
3 , 1 ( 5 ) |
0 , 2 ( 5 ) |
— |
|
— |
^-конфигурацию. Как можно судить по данным таблицы, эти предсказания оправдываются при проведении реакции только в растворе хлороформа и четыреххлористого углерода. С учетом
|
|
|
|
|
|
Таблица |
8-3 |
|
Влияние температуры на асимметрический синтез |
|
|
|
а рилалкнлсул ьфоксидов |
[ 20 J |
|
|
|
|
|
Сульфоксид, % и. э- н конфигурация |
|
|
Иеркнслота |
|
|
C„H6 SOCH3 |
|
C6 H5 SO-mp<;7n-C4H9 |
|
|
0 °С |
- 5 0 |
°С |
0 °С |
- 5 0 |
°С |
(15)-.? |
3,8 |
(Л) |
6,5 |
(Л) |
1 , 3 ( 5 ) |
4 , 4 ( 5 ) |
(25)-5 |
1,0 |
(Д) |
2,7 |
(Л) |
0 , 6 ( 5 ) |
2 , 5 ( 5 ) |
(2S)-9 |
2,9 |
(Л) |
— |
1 , 2 ( 5 ) |
— |
(2R)-9 |
— |
4 , 7 ( 5 ) |
— |
2,8 |
(Л) |
(2S)-10 |
0,8 |
(Л) |
3,4 |
(Л) |
0 , 3 ( 5 ) |
1 , 3 ( 5 ) |
(2Д)-5 |
4 , 7 ( 5 ) |
1 1 , 8 ( 5 ) |
0,9 (Д) |
5,8 |
(Д) |
(2S)-11 |
2,0 |
(Л) |
7,2 |
(Л) |
0 , 8 ( 5 ) |
2 , 2 ( 5 ) |
расстояния между индуцирующим и новым хиральными центра ми и низкой степени асимметрического синтеза изменение асим метрического влияния под действием растворителя ие является неожиданным. Исследования механизма эпоксидирования [30, 31] и окисления сульфида перекисью водорода [32] также позво-
ляют предположить непосредственное участие растворителя в пере ходном состоянии. Очевидно, что более сильно координирующие растворители приводят к результатам, которые не согласуются
|
Таблица 8-4 |
Окисление сульфидов под действием Aspergillus |
iiigerЛ |
о
SА.тдег
%* S ^
Сульфид R . ^ — S - R B
с |
R A |
% |
|
1 |
rc-CH3CeH4 |
7?jpcm-C4 IIg |
2 |
н - С Н 3 С 6 Н 4 |
n - C H 3 C e H 4 C H 2 |
3 С 6 Н 5 С Н 2 |
т р е т - С 4 Г І д |
4 |
ге-СН3С0Н4СН2 |
т р в т - С 4 Н д |
5 |
л - С Н 3 С в Н 4 |
С в Н 5 С Н 2 |
6 |
л - С Н 3 С 0 Н 4 |
изо - С 3 Н - |
7 |
ге-СН3СвН4 |
С Н 3 |
8 |
л - С Н 3 С в Н 4 |
н-С4 Нд |
9 |
с „ н 5 с н 2 |
С Н 3 |
10 |
С„1-15 СН2 |
с . н 5 |
11 |
п mpem-CjИэСцН^СНч С в Н о С Н 2 |
12 |
a - C i 0 H 7 |
С Н 3 |
|
Сульфоксид 29 6 |
|
|
|
|
|
|
% II. Э. |
Метод |
|
Метод А б ' |
в |
б, г, |
|
|
|
|
% |
П . з. |
|
94, |
91 |
100, |
|
|
|
|
|
98 |
( + ) |
88, |
8 8 Д |
|
94, |
|
|
|
|
100 |
|
|
|
|
|
( - ) |
77, |
7 1 Д |
9 1 , |
91 |
( - ) |
0 |
|
|
78, |
88 |
|
|
|
|
|
( " ) |
8 2 , 7 1 Д |
8 1 , 56 |
( + ) |
|
— |
7 1 , |
69 |
( + ) |
38, |
3 2 , 8 7 Д |
|
|
е |
|
— |
34 |
33, |
(•г) |
|
|
|
|
|
|
ЗО |
( + ) |
4 0 , |
2 5 Д |
|
|
е |
( _ ) б |
5,4 |
Д, 18 ж |
27, |
25 |
( + ) |
|
|
е |
13, |
12 |
( - ) |
ісб] п - 3 , 2 0 в ( С Н С 1 3 ) и < |
|
— |
|
a Данные взяты, еслп это по оговорено особо, из работы [ 3 5 ] . |
|
" Величина % и. э. соединения с конфигурацией 2V вычислена на основании |
опти |
ческого вращошя |
перекристаллизоасінною один роз силъфоксида. Все сульфокепды |
имеют |
fi-конфпгурацшо, |
представленную формулой 29, за исключением примеров Кг 4 и 10, |
в которых получен сульфоксид с S-конфнгурацней.
в Определено по росту грибков. Условия инкубации: 4 суток при 30 °С.
гОпределено с применением ацетонового порошка A. niger. Плесень экстрагируется
холодным ацетоном перед внесением сульфида: реакция продолжается U СУТОК при'28— 30 °С.
Д Кроме того, образуется сульфон (см. текст).
|
е |
Сульфоксид не был выделеп. |
|
|
|
ж |
Данные взяты из работы [ 3 3 ] . |
|
|
с |
предложенной моделью, и поэтому |
ее нужно |
совершенствовать |
с |
учетом влияния условий реакции. |
Было |
исследовано также |
влияние температуры (табл. 8-3). При —50 °С реакции окисления были в два-четыре раза более стереоселективны.
Использованию реакций асимметрического окисления суль фидов с образованием хиральных сульфоксидов в препаративных целях препятствует низкая асимметрическая направленность реакции. В большинстве случаев основным методом является реакция реактива Гриньяра с оптически активным сульфинатом
[5] (разд. |
8-1.4). Однако |
по крайней |
мере в одном случае [23] |
метод |
с |
использованием |
сульфината |
оказался неэффективным |
из-за |
трудностей приготовления реактива Гриньяра. Окисление |
1-адамантилметилсульфіща |
(+)-перкамфорпой кислотой (табл. 8 - 1, |
№ 22) дает с выходом 44 % it-сульфоксид (величина степени избытка энантпомера неизвестна). Метод асимметрического окисления при
меним также к циклическим |
сульфидам, тогда как методика |
с использованием сульфината |
неприменима. |
Микробиологическое окисление может привести в случае неко торых сульфидов к высокой стерерселективности [33—35]. Схема в табл. 8-4 изображена таким образом, что преимущественная атака электронной пары справа, как показано на рисунке, при ведет к продукту 29; исключение составляют примеры № 4 и 10, когда образуется хиральиый сульфоксид с ^-конфигурацией. Вообще более высокие величины стереоселективности наблю даются в тех случаях, когда R A — ?г-толил. Кроме того, очень интересно отметить, что стереоселективность возрастает с увели чением степени разветвления алкильной группы R B . Оказывается, что стереоселективность должна резко падать при окислении ?г-толил-4-метилбензилсульфида (№ 2, 88—100%) и ?г-толилбен- зилсульфнда (№ 5, 56—81%) до величины, наблюдаемой в случае фепилбепзилсульфида (№ 10, 5,4—27%). Ряд реакций, представ ленных под номерами 5, 10 и 11, изображены далее в виде схемы 30: и в этом случае обнаруживается большая чувствительность этой ферментативной системы к изменению строения молекулы субстрата в части молекулы, удаленной от атома серы; такую чувствительность не ожидалось обнаружить в химических асим метрических синтезах.
Следует ожидать, что дальнейшее окисление хирального сульфоксида до сульфона под действием хиральиой ферментативной системы будет протекать асимметрично, и это серьезно осложняет интерпретацию результатов. Было показано [36], что это имеет
место при действии Aspergillus |
niger 27 иа рацемические сульфок- |
сиды. В четырех из шести |
изученных случаев возвращенные |
из реакции частичного окисления под действием фермента исход ные соединения были оптически активными *) (табл. 8-5). Частич-
*) Аналогичным образом показано, что частпчпое окисление рацемпческпх сульфоксидов хпральными неркислотами [37, 3S] плп частичное в о с - стаиовленпе под действием цпстепна [39] приводит к низкой степени асим метрического кинетического разложения рацемата.
пая реакция гс-толилметилсульфоксида что остающийся пепрореагпровавший обогащается )-энантиомером
с A. niger приводит к тому, сульфоксид значительно (30% и. э.). Однако
Таблица 8-5
Сравнение д а п п ы х по асимметрическому синтезу н кинетическому
разделению сульфокендов |
по д |
действием Aspergillus |
піде г ] 30] |
|
|
|
|
о |
о |
|
о |
|
A niger |
|
.• •? |
A.niger |
\ |
<f |
|
S |
—• |
S |
—> |
|
S |
|
У ^ |
27 |
У |
% |
27 |
У |
% |
|
га |
|
|
гя |
|
|
ЗІ |
|
|
|
Асимметрический |
|
|
Кинетическое |
|
|
|
|
синтез |
|
|
разделение |
л* а |
|
R B |
% н. э. 2 S ; конфигура |
|
|
ция; |
выход |
сульфок- |
|
|
|
сида, |
% ; выход суль- |
|
|
|
|
|
фона зі, |
% |
3 |
С „ Н 5 С Н , |
трет-СіПс, |
77, |
7 1 ; S - ( - ) |
|
|
|
24, |
01 |
|
|
|
|
15, |
10 |
|
5 |
/г - СН 3 С 0 Ы 5 |
С 0 Н 5 С Н 2 |
8 2 , 7 1 ; Я - ( - Г ) |
|
|
|
19, |
26 |
|
|
|
|
4 , |
7 |
|
|
% н. о., конфигурация, выход сульфокепда, % ; выход сульфона 31, %
0
70
5 7, 7; Л - ( - : )
32, 26 32 , 21
7 |
/ г - С Н 3 С 6 Н 5 |
СНз |
38, |
32; 87; Л-(-г) |
30; Л-(-І-) |
|
|
|
38, |
48 , 7 |
59 |
|
|
|
|
0 , |
5, 19 |
8 |
|
9 |
С в Н 5 С Ы 2 |
СНз |
4 6 , |
25; Д - ( + ) |
0 |
|
|
|
|
18, |
17 |
35 |
|
|
|
с«н5 |
18, |
10 |
20 |
|
10 |
С 6 Н 5 С Н 2 |
5, |
4; S - ( - ) |
5; Д-(Ч-) б |
|
|
|
9, |
35 |
43 |
|
|
|
|
3, |
10 |
14 |
|
13 |
|
1 2 |
29, |
14; Д - ( + ) |
16; Я - ( + ) |
|
|
|
38, |
16 |
32 |
|
|
|
|
28, |
1 |
29 |
в |
Номера соответствуют номерам соединений, приведенных в таил. 8-4. Энантпомер соединения 29.
Сульфон содержал (+)-энантиомер 31 с 2 4 % и. э.
это частичное |
кинетическое |
разделение |
ие целиком |
обус |
ловлено преимущественным |
окислением |
(S)-(—)-сульфоксида |
в сульфон, так |
как выход |
сульфона составляет только |
8% . |
