ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 05.05.2024
Просмотров: 206
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Глава 6. Антикоагулянтная и фибринолитическая активность сульфатированных полисахаридов
Поиск высокоэффективных заменителей гепарина среди его структурных аналогов — сульфатированных полисахаридов растительного происхождения, не теряет своей актуальности в связи с ресурсной обеспеченностью и безопасностью. Понимание механизмов антикоагулянтного действия этих соединений имеет важное практическое значение, поскольку применение антикоагулянтных препаратов требует индивидуального подхода к больному с учетом их действия на определенные звенья системы гемостаза.
Несмотря на доминирующее положение гепаринов над другими антикоагулянтами прямого действия, гепаринотерапия сопряжена с риском развития ряда осложнений (в том числе возникновение кровотечений, тромбоцитопения, тромбозы, риск иммунных осложнений, остеопе-ния, в результате чего возможны переломы кости (Goodman et al., 2003 Bounameaux, 2004; Gouin-Thibault, 2005; Alvarez, 2007; Castelli, Cassinerio, 2007; Kuitunen et al., 2007), аллергические реакции, головокружение, тошнота, диарея, анорексия, временное выпадение волос (Desay, 2004; Godel, 1996). Кроме того, гепарин в высоких дозах проявляет иммунодепрес-сивные свойства, выражающиеся в угнетении формирования антитело-образующих клеток (Sztein, 1989), депрессии в системе нейтрофильных лейкоцитов (Нестерова и др., 1999). К числу недостатков относится тот факт, что гепарин образуется в метахроматических гранулах тучных клеток млекопитающих и содержится в печени, легких, кишечнике. Кроме того, гепарин является лекарственным препаратом животного происхождения, в связи с этим его использование в клинике сопряжено с риском прионовой контаминации (Зуев, 1999; Ben-Zaken et al., 2003).
Недостатки гепаринотерапии стимулируют разработку новых антикоагулянтных средств, лишенных побочных эффектов этого препарата. Исходя из тех преимуществ, которыми обладают гепарины, а также с учетом его структуры (кислый сульфатированный мукополисахарид, не имеющий разветвленного полисахаридного скелета, состоящий из остатков 1,4-связанного глюкозамина и глюкуроновой кислоты, этери-фицированных серной кислотой), поиск новых антикоагулянтов прямого действия активно ведется среди сульфатированных полимеров (полисульфаты пентозана и дерматана, хиторин) и полисахаридов (фукоиданы).
Особый интерес вызывают
антикоагулянтная и антитромботическая активности, которые были обнаружены одними из первых в спектре биологических свойств фукоиданов. Впервые антикоагулянтная актив-
133
ность была выявлена G. Springer et al. (Springer et al., 1957) у фукоидана из бурой водоросли F. vesiculosus.
Описание антикоагулянтных свойств занимает преобладающее место в спектре биологической активности фукоиданов. Их изучение проводится, в основном, в связи со структурными особенностями этих соединений. При этом, по мнению многих исследователей, степень антикоагулянтного действия фукоиданов тесно коррелирует с их структурой и функцией (Athukorala et al, 2006; Cumashi et al, 2007; Pomim, 2009; Costa et al., 2011 b).
Степень антикоагулянтной активности у фукоиданов из разных видов бурых водорослей значительно варьирует от слабо выраженной, либо ее отсутствия, до высокой.
Установлена связь между молекулярной массой и антикоагулянтной активностью СПС. Одни исследователи считают, что антикоа-гулянтная активность фукоиданов связана с высокой молекулярной массой (Zhang, Мао, Fang et al, 2007), другие нижним пределом для проявления этой активности считают 20 кДа (Nishino et al., 1991). Но в целом авторы заключают, что разные фракции фукоиданов имеют свой оптимум молекулярных масс для проявления антикоагулянтной активности (Nishino et al., 1999; Pomim, 2009).
Установлено также, что антикоагулянтная активность фукоиданов коррелирует с содержанием сульфатов. Так, V. Grauffel et al. (Grauffel et al., 1989) исследовали эту корреляцию в отношении фукоиданов из F. vesiculosusи Pelvetiacanaliculataи установили, что, например, антитром-биновая активность фукоиданов возрастала с увеличением содержания сульфатов. Рядом авторов подтверждена эта связь на хорошо изученных фукоиданах с различным содержанием сульфатов и показано, что десульфатированные фракции фукоиданов были малоактивны в коагу-лологических тестах (Kitamura et al., 1991; Nishino, Nagumo, 1992; Croci et al., 2011). Результаты, полученные этими авторами, свидетельствуют также, что фракции, обогащенные сульфатами, но бедные по содержанию уроновых кислот, проявляют относительно высокую активность, тогда как фракции с обратным соотношением этих структурных составляющих обладают более слабой антикоагулянтной активностью. Исходя из этих данных можно считать, что потенциальные антикоагулянты — фукан-сульфаты с высокой степенью сульфатирования.
С. Boisson-Vidal et al. (Boisson-Vidal et al., 2000) также отмечают, что антикоагулянтная и антитромботическая активность фракций фукоиданов из Ascophyllumnodosumувеличивалась с возрастанием молекулярной массы и содержания сульфатов. При этом фракции нативных фукоиданов, в которых природная структура не была нарушена, оказались более
134
активными в проявлении антикоагулянтного действия, чем аналогичные по молекулярным массам и степени сульфатирования фракции, но модифицированные частичным десульфатированием.
Помимо этого, антикоагулянтная активность фукоиданов находится в зависимости от моносахаридного состава. Как известно, их структурными моносахаридами являются фукоза, галактоза, манноза, ксилоза в различном соотношении. Однако, эта зависимость очень неоднозначна. Так, показано, что высокое содержание фукозы (а также сульфатов) и низкое содержание других нейтральных Сахаров могут способствовать проявлению высокой антикоагулянтной активности фукоиданов (Nishino, Nagumo, 1987; Nishino et al., 1991a,b).
Определенное значение для проявления антикоагулянтных свойств (даже в большей мере, чем степень сульфатирования) имеет соотношение сульфаты/общие сахара (Nishino et al., 1991a). Расчеты показали, что фукоидан, с соотношением менее 3, не является антикоагулянтом. Авторы делают заключение о возможности усиления антикоагулянтной активности фукоидана путем увеличения степени сульфатирования.
В то же время Н.А. Ушакова и др.; N.A. Cumashi et al. (Ушакова и др., 2008; Cumashi et al., 2007) при проведении сравнительного исследования антикоагулянтного действия фукоиданов с разной структурой не выявили прямой зависимости от содержания в них сульфатов, фукозы и других Сахаров, а также от структуры основной цепи.
Однако, большинство исследований свидетельствует о том, что для проявления антикоагулянтных свойств важными являются величина молекулярной массы, количество и расположение сульфатных групп, а также моносахаридный состав.
Изучение механизмов антикоагулянтной активности сульфатирован-ных полисахаридов и связи со структурой этих соединений проводится, как правило, в сравнительном аспекте по отношению к гепарину.
Механизм антикоагулянтного действия гепарина заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и некоторые другие реакции в системе гемостаза. Антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия плазменного белка антитромбина III (AT III). AT III является а-2-глобулином с молекулярной массой 65 кДа, синтезируется в печени и в избыточном количестве имеется в плазме крови. При связывании гепарина с AT III в молекуле последнего происходят конформационные изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активным центром тромбина и других сериновых протеаз (факторы IXa, Xa, XIa и ХПа свертывания, калликреин и плазмин). Таким образом, гепарин тормозит тромбооб-
135
разование, способствуя инактивации тромбина его физиологическим ингибитором AT III. В присутствии гепарина инактивация тромбина антитромбином III ускоряется примерно в 1000 раз. Несколько меньшее значение для проявления антикоагулянтного действия гепарина имеет «кофактор гепарина II» (НС II), второй гепаринзависимый ингибитор тромбина, отличающийся от AT III, который нейтрализует тромбин лишь при высоких концентрациях гепарина в плазме крови (Hirsh et al., 2001; Samama et al., 1996).
Механизм антикоагулянтного и антитромботического действия ге-паринов зависит от их молекулярной массы. Как НФГ, так и НМГ образуют комплексы с плазменным AT III. Однако, если комплекс НФГ-антитромбин в равной степени ингибирует тромбин (фактор Па) и фактор Ха, а также слабее другие ферментные факторы свертывания крови (фактор Хагемана, факторы IX, XI, XII и др.), то у НМГ преобладает анти-Ха активность (Lin et al., 2001; Hoppensteadt et al., 2003). Вариация отношения активностей анти-Ха/анти-Па составляет от 1,5-2,5 (Certoparin, Parnoparin, Tinzaparin) до 3,6—6,1 (Reviparin) (Boneu, 2000). Чем выше этот показатель, тем более значителен антитромботический эффект и менее выражено антикоагулянтное и геморрагическое действие препарата (Koch et al., 2001).
Механизмы антикоагулянтного действия фукоиданов и гепарина имеют ряд различий. Так, М.Я. Розкин с соавт. (Розкин и др., 1991), исследуя фукоиданы из ряда бурых водорослей, показали, что их антикоагулянт-ный эффект реализуется путем непосредственного взаимодействия с факторами свертывания крови (и с тромбином) и обусловлен ингиби-рованием активности факторов внутреннего пути свертывания крови — XI, XII и VIII, притом, что активность факторов протромбинового комплекса (внешнего пути свертывания) — II, V и VII и X достоверно не изменяется. В отличие от механизма действия гепарина AT III в этом процессе участия не принимает. В связи с этим авторы предполагают возможным использование фукоиданов с подобным механизмом действия для эффективной антикоагулянтной терапии у больных с врожденным или приобретенным дефицитом AT III.
Немаловажная роль в реализации механизмов антикоагулянтной активности фукоиданов принадлежит тромбину. Так, показано, что фукоидан из Е vesiculosusактивирует НС II invitroи invivo, при этом антитромбиновая активность фукоидана in vivo опосредуется НС II, а не AT III. В данном случае подавление активности тромбина происходит опосредованно (Church et al., 1989) Преимущественная роль НС II по сравнению с AT III в механизме антикоагулянтной активности
136
фукоидана из
S. cichorioidesпоказана также SJ. Yoon et al. (Yoon et al, 2007). Установлено, что фукоидан из Eckloniakuromeв значительной степени подавлял тромбинообразование как по внутреннему, так и по внешнему путям свертывания, при этом влияние по внутреннему пути было более выражено (Nishino et al., 1999). Кроме того, отмеченный фукоидан также ингибировал образование протромбин-активиру-ющего комплекса (протромбиназы). Таким образом, механизм действия фукоидана из Е. kuromeзаключается в ингибирующем эффекте на тромбинообразование путем блокирования протромбиназы и предотвращения образования Ха фактора по внутреннему пути свертывания в дополнение к его антитромбиновой активности. Именно этому механизму принадлежит ведущая роль в угнетении фукоиданом тромбинообразования по сравнению с его эффектом на антитромби-новую активность через НС II плазмы (Nishino et al., 1999).
По данным F. Trento et al. (Trento et al., 2001) фукоиданы из Е vesiculosusи A. nodosumпроявляли высокую антикоагулянтную активность invivo, которая выражалась в дозозависимом подавлении у кроликов тромбооб-разования при внутривенном введении фукоиданов. Авторы связывают антикоагулянтный механизм действия фукоиданов с угнетающим воздействием на тромбин и связанные с ним факторы свертывания как на начальном, так и на последующем этапах свертывания. Высокую анти-тромбиновую активность показали фукоиданы из Saccharinaangustata, Pelvetiacanaliculata(Grauffel et al., 1989; Kitamura et al., 1991). При этом низкомолекулярные фракции фукоидана из P. canaliculataингибировали активность тромбина как через НС II, так и посредством активации AT III, что свидетельствует о значении структурных особенностей в реализации механизма антикоагулянтного действия. A. Cumashi et al., M. Pereira et al. показали, что фукоиданы с разветвленной структурой ингибируют активность тромбина путем прямого воздействия, а с линейной - опосредованно через НС II и AT III (Pereira et al., 1999; Cumashi et al., 2007).
Таким образом, большая часть фукоиданов ингибирует тромбин в отсутствие AT III, что отличает их от гепарина, хотя у ряда этих полисахаридов антикоагулянтная активность значительно возрастает в присутствии AT III.
V. Doctor et al. (Doctor, 1995; Minix, 1997), T. Nishino et al. (Nishino et al., 2000) отмечают, что фукоидан из Е. kuromeэффективнее гепарина усиливает фибринолиз, потенцируя тканевой и урокиназный активаторы плазминогена in vitro. Механизм этого эффекта заключается в связывании фукоидана с плазминогеном и индуцировании структурных изменений чувствительности плазминогена к действию активаторов плазминогена, что предполагает наличие у фукоидана фибринолити-
Поиск высокоэффективных заменителей гепарина среди его структурных аналогов — сульфатированных полисахаридов растительного происхождения, не теряет своей актуальности в связи с ресурсной обеспеченностью и безопасностью. Понимание механизмов антикоагулянтного действия этих соединений имеет важное практическое значение, поскольку применение антикоагулянтных препаратов требует индивидуального подхода к больному с учетом их действия на определенные звенья системы гемостаза.
Несмотря на доминирующее положение гепаринов над другими антикоагулянтами прямого действия, гепаринотерапия сопряжена с риском развития ряда осложнений (в том числе возникновение кровотечений, тромбоцитопения, тромбозы, риск иммунных осложнений, остеопе-ния, в результате чего возможны переломы кости (Goodman et al., 2003 Bounameaux, 2004; Gouin-Thibault, 2005; Alvarez, 2007; Castelli, Cassinerio, 2007; Kuitunen et al., 2007), аллергические реакции, головокружение, тошнота, диарея, анорексия, временное выпадение волос (Desay, 2004; Godel, 1996). Кроме того, гепарин в высоких дозах проявляет иммунодепрес-сивные свойства, выражающиеся в угнетении формирования антитело-образующих клеток (Sztein, 1989), депрессии в системе нейтрофильных лейкоцитов (Нестерова и др., 1999). К числу недостатков относится тот факт, что гепарин образуется в метахроматических гранулах тучных клеток млекопитающих и содержится в печени, легких, кишечнике. Кроме того, гепарин является лекарственным препаратом животного происхождения, в связи с этим его использование в клинике сопряжено с риском прионовой контаминации (Зуев, 1999; Ben-Zaken et al., 2003).
Недостатки гепаринотерапии стимулируют разработку новых антикоагулянтных средств, лишенных побочных эффектов этого препарата. Исходя из тех преимуществ, которыми обладают гепарины, а также с учетом его структуры (кислый сульфатированный мукополисахарид, не имеющий разветвленного полисахаридного скелета, состоящий из остатков 1,4-связанного глюкозамина и глюкуроновой кислоты, этери-фицированных серной кислотой), поиск новых антикоагулянтов прямого действия активно ведется среди сульфатированных полимеров (полисульфаты пентозана и дерматана, хиторин) и полисахаридов (фукоиданы).
Особый интерес вызывают
антикоагулянтная и антитромботическая активности, которые были обнаружены одними из первых в спектре биологических свойств фукоиданов. Впервые антикоагулянтная актив-
133
ность была выявлена G. Springer et al. (Springer et al., 1957) у фукоидана из бурой водоросли F. vesiculosus.
Описание антикоагулянтных свойств занимает преобладающее место в спектре биологической активности фукоиданов. Их изучение проводится, в основном, в связи со структурными особенностями этих соединений. При этом, по мнению многих исследователей, степень антикоагулянтного действия фукоиданов тесно коррелирует с их структурой и функцией (Athukorala et al, 2006; Cumashi et al, 2007; Pomim, 2009; Costa et al., 2011 b).
Степень антикоагулянтной активности у фукоиданов из разных видов бурых водорослей значительно варьирует от слабо выраженной, либо ее отсутствия, до высокой.
Установлена связь между молекулярной массой и антикоагулянтной активностью СПС. Одни исследователи считают, что антикоа-гулянтная активность фукоиданов связана с высокой молекулярной массой (Zhang, Мао, Fang et al, 2007), другие нижним пределом для проявления этой активности считают 20 кДа (Nishino et al., 1991). Но в целом авторы заключают, что разные фракции фукоиданов имеют свой оптимум молекулярных масс для проявления антикоагулянтной активности (Nishino et al., 1999; Pomim, 2009).
Установлено также, что антикоагулянтная активность фукоиданов коррелирует с содержанием сульфатов. Так, V. Grauffel et al. (Grauffel et al., 1989) исследовали эту корреляцию в отношении фукоиданов из F. vesiculosusи Pelvetiacanaliculataи установили, что, например, антитром-биновая активность фукоиданов возрастала с увеличением содержания сульфатов. Рядом авторов подтверждена эта связь на хорошо изученных фукоиданах с различным содержанием сульфатов и показано, что десульфатированные фракции фукоиданов были малоактивны в коагу-лологических тестах (Kitamura et al., 1991; Nishino, Nagumo, 1992; Croci et al., 2011). Результаты, полученные этими авторами, свидетельствуют также, что фракции, обогащенные сульфатами, но бедные по содержанию уроновых кислот, проявляют относительно высокую активность, тогда как фракции с обратным соотношением этих структурных составляющих обладают более слабой антикоагулянтной активностью. Исходя из этих данных можно считать, что потенциальные антикоагулянты — фукан-сульфаты с высокой степенью сульфатирования.
С. Boisson-Vidal et al. (Boisson-Vidal et al., 2000) также отмечают, что антикоагулянтная и антитромботическая активность фракций фукоиданов из Ascophyllumnodosumувеличивалась с возрастанием молекулярной массы и содержания сульфатов. При этом фракции нативных фукоиданов, в которых природная структура не была нарушена, оказались более
134
активными в проявлении антикоагулянтного действия, чем аналогичные по молекулярным массам и степени сульфатирования фракции, но модифицированные частичным десульфатированием.
Помимо этого, антикоагулянтная активность фукоиданов находится в зависимости от моносахаридного состава. Как известно, их структурными моносахаридами являются фукоза, галактоза, манноза, ксилоза в различном соотношении. Однако, эта зависимость очень неоднозначна. Так, показано, что высокое содержание фукозы (а также сульфатов) и низкое содержание других нейтральных Сахаров могут способствовать проявлению высокой антикоагулянтной активности фукоиданов (Nishino, Nagumo, 1987; Nishino et al., 1991a,b).
Определенное значение для проявления антикоагулянтных свойств (даже в большей мере, чем степень сульфатирования) имеет соотношение сульфаты/общие сахара (Nishino et al., 1991a). Расчеты показали, что фукоидан, с соотношением менее 3, не является антикоагулянтом. Авторы делают заключение о возможности усиления антикоагулянтной активности фукоидана путем увеличения степени сульфатирования.
В то же время Н.А. Ушакова и др.; N.A. Cumashi et al. (Ушакова и др., 2008; Cumashi et al., 2007) при проведении сравнительного исследования антикоагулянтного действия фукоиданов с разной структурой не выявили прямой зависимости от содержания в них сульфатов, фукозы и других Сахаров, а также от структуры основной цепи.
Однако, большинство исследований свидетельствует о том, что для проявления антикоагулянтных свойств важными являются величина молекулярной массы, количество и расположение сульфатных групп, а также моносахаридный состав.
Изучение механизмов антикоагулянтной активности сульфатирован-ных полисахаридов и связи со структурой этих соединений проводится, как правило, в сравнительном аспекте по отношению к гепарину.
Механизм антикоагулянтного действия гепарина заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и некоторые другие реакции в системе гемостаза. Антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия плазменного белка антитромбина III (AT III). AT III является а-2-глобулином с молекулярной массой 65 кДа, синтезируется в печени и в избыточном количестве имеется в плазме крови. При связывании гепарина с AT III в молекуле последнего происходят конформационные изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активным центром тромбина и других сериновых протеаз (факторы IXa, Xa, XIa и ХПа свертывания, калликреин и плазмин). Таким образом, гепарин тормозит тромбооб-
135
разование, способствуя инактивации тромбина его физиологическим ингибитором AT III. В присутствии гепарина инактивация тромбина антитромбином III ускоряется примерно в 1000 раз. Несколько меньшее значение для проявления антикоагулянтного действия гепарина имеет «кофактор гепарина II» (НС II), второй гепаринзависимый ингибитор тромбина, отличающийся от AT III, который нейтрализует тромбин лишь при высоких концентрациях гепарина в плазме крови (Hirsh et al., 2001; Samama et al., 1996).
Механизм антикоагулянтного и антитромботического действия ге-паринов зависит от их молекулярной массы. Как НФГ, так и НМГ образуют комплексы с плазменным AT III. Однако, если комплекс НФГ-антитромбин в равной степени ингибирует тромбин (фактор Па) и фактор Ха, а также слабее другие ферментные факторы свертывания крови (фактор Хагемана, факторы IX, XI, XII и др.), то у НМГ преобладает анти-Ха активность (Lin et al., 2001; Hoppensteadt et al., 2003). Вариация отношения активностей анти-Ха/анти-Па составляет от 1,5-2,5 (Certoparin, Parnoparin, Tinzaparin) до 3,6—6,1 (Reviparin) (Boneu, 2000). Чем выше этот показатель, тем более значителен антитромботический эффект и менее выражено антикоагулянтное и геморрагическое действие препарата (Koch et al., 2001).
Механизмы антикоагулянтного действия фукоиданов и гепарина имеют ряд различий. Так, М.Я. Розкин с соавт. (Розкин и др., 1991), исследуя фукоиданы из ряда бурых водорослей, показали, что их антикоагулянт-ный эффект реализуется путем непосредственного взаимодействия с факторами свертывания крови (и с тромбином) и обусловлен ингиби-рованием активности факторов внутреннего пути свертывания крови — XI, XII и VIII, притом, что активность факторов протромбинового комплекса (внешнего пути свертывания) — II, V и VII и X достоверно не изменяется. В отличие от механизма действия гепарина AT III в этом процессе участия не принимает. В связи с этим авторы предполагают возможным использование фукоиданов с подобным механизмом действия для эффективной антикоагулянтной терапии у больных с врожденным или приобретенным дефицитом AT III.
Немаловажная роль в реализации механизмов антикоагулянтной активности фукоиданов принадлежит тромбину. Так, показано, что фукоидан из Е vesiculosusактивирует НС II invitroи invivo, при этом антитромбиновая активность фукоидана in vivo опосредуется НС II, а не AT III. В данном случае подавление активности тромбина происходит опосредованно (Church et al., 1989) Преимущественная роль НС II по сравнению с AT III в механизме антикоагулянтной активности
136
фукоидана из
S. cichorioidesпоказана также SJ. Yoon et al. (Yoon et al, 2007). Установлено, что фукоидан из Eckloniakuromeв значительной степени подавлял тромбинообразование как по внутреннему, так и по внешнему путям свертывания, при этом влияние по внутреннему пути было более выражено (Nishino et al., 1999). Кроме того, отмеченный фукоидан также ингибировал образование протромбин-активиру-ющего комплекса (протромбиназы). Таким образом, механизм действия фукоидана из Е. kuromeзаключается в ингибирующем эффекте на тромбинообразование путем блокирования протромбиназы и предотвращения образования Ха фактора по внутреннему пути свертывания в дополнение к его антитромбиновой активности. Именно этому механизму принадлежит ведущая роль в угнетении фукоиданом тромбинообразования по сравнению с его эффектом на антитромби-новую активность через НС II плазмы (Nishino et al., 1999).
По данным F. Trento et al. (Trento et al., 2001) фукоиданы из Е vesiculosusи A. nodosumпроявляли высокую антикоагулянтную активность invivo, которая выражалась в дозозависимом подавлении у кроликов тромбооб-разования при внутривенном введении фукоиданов. Авторы связывают антикоагулянтный механизм действия фукоиданов с угнетающим воздействием на тромбин и связанные с ним факторы свертывания как на начальном, так и на последующем этапах свертывания. Высокую анти-тромбиновую активность показали фукоиданы из Saccharinaangustata, Pelvetiacanaliculata(Grauffel et al., 1989; Kitamura et al., 1991). При этом низкомолекулярные фракции фукоидана из P. canaliculataингибировали активность тромбина как через НС II, так и посредством активации AT III, что свидетельствует о значении структурных особенностей в реализации механизма антикоагулянтного действия. A. Cumashi et al., M. Pereira et al. показали, что фукоиданы с разветвленной структурой ингибируют активность тромбина путем прямого воздействия, а с линейной - опосредованно через НС II и AT III (Pereira et al., 1999; Cumashi et al., 2007).
Таким образом, большая часть фукоиданов ингибирует тромбин в отсутствие AT III, что отличает их от гепарина, хотя у ряда этих полисахаридов антикоагулянтная активность значительно возрастает в присутствии AT III.
V. Doctor et al. (Doctor, 1995; Minix, 1997), T. Nishino et al. (Nishino et al., 2000) отмечают, что фукоидан из Е. kuromeэффективнее гепарина усиливает фибринолиз, потенцируя тканевой и урокиназный активаторы плазминогена in vitro. Механизм этого эффекта заключается в связывании фукоидана с плазминогеном и индуцировании структурных изменений чувствительности плазминогена к действию активаторов плазминогена, что предполагает наличие у фукоидана фибринолити-
