Файл: Современный подход при выборе антигистаминных средств Оглавление.docx

За 6 лет изучения лоратадина проводилось ряд масштабных клинических исследований с пациентами разных возрастов, которые показали надежность и безопасность лоратадина в лечении аллергических проявлений. Годы труда и усилий, затраченных средств не прошли даром. [17]

Появление лоратадина воистину стало новой вехой в истории борьбы человечества с аллергией, – этой болезнью цивилизованного общества, «чумой» 21 века.

Лоратадин избирательно блокирует Н-1-гистаминовые рецепторы, о которых мы упоминали раньше, и не взаимодействует с другими рецепторами - «мишенями» в организме, а также не проникает через гематоэнцефалический барьер, в отличие от антигистаминных препаратов первого поколения. И как следствие, Кларитин (а именно под таким названием компания «ScheringPlough» зарегистрировала свой оригинальный лоратадин) не оказывает седативного действия, а также не вызывает привыкания. Антигистаминный эффект Кларитина развивается уже после 1-3 часов после приема, а действие препарата длится на протяжении суток. [18]

В виду эффективности и безопасности препараты, содержащие лоратадин, являются самыми часто назначаемыми антигистаминными препаратами второго поколения. В ходе ряда клинических исследований выяснилось, что частота побочных эффектов приблизительно такая же, как и при применении плацебо. В редких случаях возможно появление головной боли, усталости, сухости во рту и сонливости. Лоратадин можно назначать детям от 2 лет. [13]

При разработке антигистаминных средств III поколения была поставлена задача устранить недостатки препаратов II поколения при сохранении их достоинств. Первой эту задачу удалось решить фармацевтической компании «Авентис Фарма», создавшей препарат фексофенадин (Телфаст^®). [29] Появление антигистаминных средств третьего поколения отражает новые подходы к разработке и регистрации новых препаратов, обладающих определёнными фармакологическими свойствами, более высокой активностью и безопасностью. Дополнительные преимущества препаратов могут быть установлены при дальнейшем изучении их влияния на выброс и действие других ключевых медиаторов, участвующих в развитии и прогрессировании иммунологических и воспалительных заболеваний.[10]

---

1.2 Характеристика и фармакологические свойства антигистаминных препаратов

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов Н₁-рецепторов гистамина), хотя ни одну из них не считают общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. [15]

В настоящее время принято выделять и III поколение антигистаминных препаратов. К нему относят принципиально новые средства - активные метаболиты, для которых характерны помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и свойственного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия.[1]

Большинство используемых антигистаминных средств обладает специфическими фармакологическими свойствами, что характеризует их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотёчный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. [3]

Антигистаминные препараты - антагонисты Н₁-рецепторов гистамина, причём их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина (Таб.№1). Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы.[14]

Таблица №1. Сравнительная эффективность антигистаминных лекарственных средств по степени блокадыН₁-рецепторов гистамина

Препараты	Степень блокады H1-рецепторов гистамина
Дифенгидрамин	+
Прометазин	++
Хлоропирамин	+++
Клемастин, Хлорфенирамин, Астемизол, Терфенадин, Хифсенадин	++++
Цетиризин, Лоратадин	+++++
Акривастин, Эбастин	++++++

Соответственно, блокаторы

---

Н₁-рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора. [20]

Стимуляция Н₁-рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению атриовентрикулярной проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, повышению образования простагландинов и т.д. В таб. №2 показаны локализация Н₁-рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них.
Таблица №2. Локализация Н₁-рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них

Локализация H1-рецепторов в органах и тканях	Эффекты гистамина
Сердце	Положительный инотропный эффект, замедление АВ- проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока
ЦНС	Седативный эффект, тахикардия, увеличение АД, рвота центрального происхождения
Гипофиз	Повышение секреции вазопрессина, адренокортикотропного гормона, пролактина
Крупные артерии	Сокращение
Мелкие артерии	Расслабление
Бронхи	Сужение(сокращение гладких мышц)
Желудок(гладкие мышцы)	Сокращение
Мочевой пузырь	Сокращение
Подвздошная кишка	Сокращение
Клетки поджелудочной железы	Повышение секреции панкреатического полипептида

Таблица №3 Классификация АГП

Поколение	Наличие седативного эффекта	Международное (торговое) название препарата(МНН)
I	Седативные	Дифенгидрамин(Димедрол), Клемастин(Тавегил), Хлоропирамин(Супрастин), Хифенадин(Фенкарол), Прометазин(Дипразин, Пипольфен), Мебгидролин(Диазолин), Диметинден(Фенистил), ципрогептадин(Перитол)
II	Неседативные и легкие седативные	Лоратадин, Терфенадин, Астемизол, Акривастин, Цетиризин, Эбастин
III	Активные метаболиты неседативные	Фексофенадин(Телфаст®), Дезлоратадин(Эриус), Норастемизол(Сепракор), Левоцетиризин(Ксизал), Каребастин

---

Антигистаминные препараты первого поколения.

Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. [21]

Наиболее характерны фармакологические свойства I поколения:

• 
  Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя. [2]
  
• 
  Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
  
• 
  Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты, что не желательно применять лицам, страдающим бронхиальной астмой), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
  
• 
  Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
  
• 
  Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
  
• 
  Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
  
• 
  Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
  
• 
  Альфа1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
  
• 
  Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
  
• 
  Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2—3 недели. [22]
  

---

Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах. [4]

Все вышесказанное, низкая стоимость, недостаточное информирование населения о последних поколениях антигистаминных препаратов определяют широкое использование антигистаминных средств I поколения и в наши дни.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин. [5]
Таблица № 4. Препараты I поколения:

МНН препарата	Синонимы
Дифенгидрамин	Димедрол, Бенадрил, Аллергин
Клемастин	Тавегил
Доксиламин	Донормил
Дифенилпиралин
Бромодифенгидрамин
Дименгидринат	Дедалон, Драмина, Сиэль
Хлоропирамин	Супрастин
Антазолин
Мепирамин
Бромфенирамин
Дексхлорфенирамин
Фенирамин	Фенираминамалеат, Авил
Мебгидролин	Диазолин
Квифенадин	Фенкарол
Секвифенадин
Прометазин	Прометазинагидрохлорид, Дипразин, Пипольфен
Ципрогептадин	Перитол

Антигистаминные препараты второго поколения

В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект (Эбастин(Кестин)). [23]

Наиболее общими для них являются следующие свойства:

• 
  Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
  
• 
  Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
  
• 
  Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость.
  
• 
  Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
  
• 
  Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
  
• 
  Кардиотоксическое действие возникает из-за способности блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, риск возникновения кардиотоксического эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами.
  

---