ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 29.03.2024
Просмотров: 41
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Таблица 9.11. Основные показания к применению и схемы назначения тирилазада мезилата
Хотя тирилазад показал высокую эффективность в эксперименте, его клиническое изучение в 6 клинических плацебоконтролируемых исследованиях не принесло ожидаемых результатов - он не снижал летальность пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, а у некоторых категорий больных увеличивал комбинированную конечную точку (смертность + инвалидность) почти на 20%. Кроме того, препарат имеет крайне высокую стоимость. Вследствие этого перспективы применения тирилазада представляются весьма сомнительными.
| |
Эхинохром-а (гистохром) - хиноидный пигмент морских беспозвоночных, получаемый в настоящее время синтетически. Он обладает антирадикальными свойствами и нейтрализует основные инициаторы
неферментного ПОЛ, накапливающиеся в зоне ишемического повреждения ткани. Помимо этого препарат стабилизирует клеточные мембраны и выступает как хелатор металлов переменной валентности (в первую очередь железа, играющего важную роль в инициации свободнорадикальных процессов). По антиоксидантной активности эхинохром-а значительно превосходит ионол. Основными областями применения препарата являются кардиология и офтальмология (табл. 9.12).
Эхинохром-а оказывает кардиопротективное действие; при его применении у пациентов с успешной тромболитической терапией инфаркта миокарда (ИМ), снижая частоту реперфузионных аритмий, в том числе угрожающих жизни пароксизмальных желудочковых и наджелудочковых тахикардий, не оказывая существенного влияния на атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость.
Препарат замедляет формирование очага и ограничивает зону некроза в течение первых 2-3 суток после ИМ. При этом улучшается сократительная способность левого желудочка и уменьшается частота развития острой сердечной недостаточности (ОСН) на протяжении первых суток заболевания. Эхинохром-а подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов.
В офтальмологии эхинохром-а является средством для лечения воспалительных заболеваний роговицы, сосудистой оболочки и сетчатки глаза; патологии, связанной с нарушением трофики тканей глаза и для резорбции крови в стекловидном теле и сетчатке. Побочные эффекты препарата представлены в табл. 9.3.
NXY-059 (Церовив) стал новой попыткой использования антиоксидантов в терапии ишемического инсульта. Препарат представляет собой дисульфонильное производное фенилбутилнитрона, обладает выраженной антирадикальной активностью и вводится пациентам с ишемичесим инсультом в виде непрерывной инфузии на протяжении 72 ч. В отличие от исследовавшихся ранее препаратов, время, в течение которого церовив является эффективным, составляет не 3, а 6 ч после развития инсульта.
| |
Полученные к настоящему времени в исследованиях SAINT и SAINT I клинические данные свидетельствуют, что применение NXY- 059 в течение 6 ч после начала острого ишемического инсульта хотя и не снижает смертность, но статистически значимо улучшает восстанов- ление больных в срок 90 суток и снижает уровень их инвалидности. Так, больные, получавшие препарат, восстанавливались после инсульта без каких-либо видимых последствий на 4,4% чаще, чем больные, получавшие плацебо, а число пациентов, способных самостоятельно ходить и обслуживать себя без посторонней помощи, оказалось пос-
Таблица 9.12. Основные показания к применению и схемы назначения эхинохрома-а
ле лечения NXY-059 на 3,7% выше, чем в контрольной группе. Кроме того, у пациентов, получавших исследуемый препарат, наблюдался меньший риск развития внутричерепного кровоизлияния - 6,4% случаев; в группе контроля этот показатель составил 20,9%.
Дополнительным важным преимуществом препарата является и отсутствие видимых побочных эффектов. Разница между числом побочных явлений (запоров, гипертермии) в исследованиях не имела статистичес- кой значимости, кроме гиперкалиемии, которая отмечалась у 6,4% пациентов из группы лечения NXY-059 и в 4,4% случаев в группе плацебо.
В то же время возможность улучшения нейрофункциональных исходов, оцененных по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), не подтвердилась. К сожалению, такая возможность не подтвердилась и в исследовании SAINT II, что привело к приостановке дальнейшей разработки этого препарата.
Ацетилцистеин (NAC, АЦЦ) является тиолсодержащим соединением, в основном применяющимся в качестве муколитика. Препарат обладает заметной антиоксидантной активностью, наиболее активно взаимодействуя с гидроксильным радикалом и перекисью водорода:
| |
Экспериментальные работы на животных выявили его высокий антиоксидантный потенциал, однако клинические перспективы при- менения ацетилцистеина в качестве антиоксиданта пока до конца не определены. К сожалению, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает невозможным его применение при ишемических поражениях ЦНС.
Прямая антиоксидантная активность ацетилцистеина, а также его способность участвовать в синтезе глутатиона, имеет важное значение в реализации его антиоксидантного и муколитического эффекта, например, при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Он доказанно снижает уровень легочных оксидантов (в частности, уровня перекиси водорода) в конденсате выдыхаемого воздуха у больных с ХОБЛ. На фоне длительной терапии АЦЦ снижение числа обострений ХОБЛ показано как минимум в 12 рандомизированных клинических
исследованиях (включавших более 2000 больных), результаты которых были проанализированы в трех независимых метаанализах.
Так, по данным крупного исследования BRONCHUS, которое длилось около 3 лет, АЦЦ, назначаемый ежедневно в дозе 600 мг/сут, приводил к уменьшению частоты развития обострений у больных ХОБЛ, не получающих ингаляционные глюкокортикоиды, на 22%. Одновременно АЦЦ оказывал положительное влияние на выраженность легочной гиперинфляции: терапия препаратом позволяла снизить функциональную остаточную емкость легких на 374 мл, в то время как на фоне плацебо данный параметр увеличивался на 8 мл.
При этом следует отметить, что достоверный положительный эффект наблюдается только у больных, получающих АЦЦ в дозах более 400 мг/сут в течение длительного периода (до 3-х лет) и увеличивается с повышением дозы АЦЦ.
Установлена профилактическая эффективность АЦЦ для предупреждения развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН) у пациентов с острым инфарктом миокарда (с подъемом сегмента ST), которым выполняется первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).
| |
Участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на получение стандартной дозы АЦЦ (внутривенный болюс 600 мг перед ЧКВ и по 600 мг внутрь дважды в сутки в течение 48 ч - общая доза 3000 мг), высокой дозы АЦЦ (1200 мг внутривенным болюсом с последующим пероральным приемом по 1200 мг дважды в сутки в те же сроки - общая доза 6000 мг) или плацебо. После ЧКВ всем участникам проводилась гидратация изотоническим раствором на- трия хлорида из расчета 1 мл/кг массы тела в час или 0,5 мл/кг в час при наличии явной сердечной недостаточности в течение 12 ч. Первичной конечной точкой испытания считалось развитие КИН, определенной как повышение уровня креатинина сыворотки крови на 25% от исходного уровня и более в течение 72 ч после ЧКВ.
Применение АЦЦ у больных инфарктом миокарда, подвергаемых первичному ЧКВ, значительно снижает риск развития КИН (в контрольной группе КИН отмечена у 33% участников, в группе стандартной дозы - у 15% и в группе высокой дозы - у 8% больных (р < 0,001); при определении КИН как повышения уровня креатинина на ≥ 44 мкмоль/л, она встретилась у 18, 6 и 3% пациентов соответственно (р < 0,001)). Эта профилактическая эффективность препарата выглядит дозозависимой и сопровождается лучшими госпитальными исходами. При этом АЦЦ предупреждал развитие КИН не только у лиц с исходной почечной дисфункцией, но также и без нее. Кроме того, отмечена меньшая частота КИН среди пациентов с умеренным или выраженным снижением систолической функции левого
желудочка. При рассмотрении комбинированной конечной точки (смерть, острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа, искусственная вентиляция легких) неблагоприятные события также отмечены чаще в контроле (18%), чем в группе стандартной (7%) и высокой (5%) дозы АЦЦ (р = 0,002).
| |
Показана эффективность АЦЦ в комбинации с витамином Е, деферроксамином и селеном при неонатальном гемохроматозе (см. выше).
Антирадикальной активностью обладают ряд антигипоксантов, в частности, флавоноидсодержащие соединения, некоторые природ- ные и синтетические адаптогены.
Следует отметить, что в целом синтетические антиоксиданты характеризуются более частыми нежелательными эффектами по сравнению с эндогенными соединениями. Для определения показаний и противопоказаний к назначению синтетических антиоксидантов, безусловно, требуются дальнейшие исследования.
