Файл: Махкамов С.М. Основы таблеточного производства.pdf

ляется их разрыхляющая эффективность. В неко­ торых случаях хорошие результаты достигаются в сочетании крахмала с набухающими и поверхност­ но активными веществами. Один и тот же разрых­ литель в зависимости от температуры жидкости может быть ограниченно и неограниченно набуха­ ющим веществом. Так, все виды крахмала до опре­ деленной температуры (ближе к температуре клейстеризации) являются ограниченно набухающими, а при дальнейшем увеличении температуры уже ста­ новятся неограниченно набухающими. В холодной воде крахмальное зерно поглощает до 30—36% во­ ды, поэтому при исходной влажности крахмала 20% заметного набухания не ощущается. Для полу­ чения желаемого эффекта более целесообразно при­ менение высушенного крахмала с влажностью до 2%, что было подтверждено исследованиями многих авторов. В связи с этим небезынтересными являют­ ся данные С. С. Хмелевской (1969), подтвержда­ ющие увеличение набухающей способности крахма­ ла при обработке растворами фосфата натрия.

сока или с винной кислотой. Ранее с этой целью применялись карбонаты и гидрокарбонаты натрия, смесь гидрокарбоната натрия с винной кислотой-.

Необходимо отметить, что использование пере­ численных разрыхлителей имеет большие недостат­ ки: их нельзя вводить до грануляции; при опудрнвании готовых гранул отмечается расслаивание массы в процессе прессования и ее прилипание к пуансонам; в зависимости от условий хранения воз­ можно изменение качества таблеток или действу­ ющих веществ; требуется применение значительно­ го количества разрыхлителя, что приводит к увели­ чению веса таблеток.

По вышеперечисленным причинам эта группа разрыхлителей применяется сравнительно редко .и в основном в сочетании с крахмалом используется для получения вагинальных и шипучих таблеток (никоцептин, лютенурин и др.).

29

Л е г к о р а с т в о р и м ы е в е щ е с т в а . І\ ним относятся сахар, глюкоза, молочный сахар, натрия хлорид и т. д. Механизм действия их основан на легкой растворимости при смачивании жидкостью и ослаблении межчастнчной связи на контактных участках в результате вклинивающего действия воды. При этом остается как бы каркас таблеток, который в дальнейшем легко разрушается.

Необходимым условием для этого является на­ личие достаточной капиллярности в таблетках, в большей степени зависящей от усилия прессова­ ния.

Поэтому сахар и другие вышеперечисленные вещества могут ускорить в какой-то степени раство­

твины (оксиэтильные производные жирных кислот и сорбита).

Действие поверхностно-активных веществ осно­ вано на улучшении смачиваемости благодаря сни­ жению поверхностного натяжения на границе таб­ леток и жидкости и проникновении жидкости по ка­ пиллярной системе. Эффективность действия этих веществ зависит от толщины адсорбционных слоев на поверхности частиц препарата и усилия прессо­ вания (при наличии капиллярности).

Вбольшинстве случаев применение только одних поверхностно активных веществ полностью не обес­ печивает быстрой распадаемости таблеток в срок времени, требуемый ГФ X. Особенно это заметно должно сказываться в случаях прессования многих гидрофобных препаратов. Поэтому для достижения удовлетворительной распадаемости таблеток необ­ ходимо сочетание разрыхлителей разных групп при­ менительно к конкретным условиям.

Влитературе появились сообщения о возможно­ сти применения различных анионо- и катионообмеиных смол для улучшения распадаемости таблеток. Пока эти исследования единичные и носят частный

характер. Поэтому делать определенные выводы преждевременно.

Суммируя вышеизложенные свойства разрыхли­ телей разных групп, можно отметить, что в настоя­ щее время нет универсального разрыхлителя, спо­ собного обеспечить регламентированную распадаемость таблеток. Вопрос подбора разрыхлителя — довольно сложный II зависит от физико-химических и технологических свойств прессуемых веществ. Изучение этих свойств значительно облегчит подбор необходимого разрыхлителя и его весового количе­ ства или сочетание действия разных групп: капиллярообразующих групп с гидрофплизирующей, группы, выделяющей газ, с набухающей или капил­ лярообразующими группами и т. д. Действительно, подобные сочетания разрыхлителей широко приме­ няются в практике таблетирования и достаточно описаны в литературе, но их теоретически обосно­ ванное применение нашло отражение только в ра­ ботах Е. Е. Борзунова с соавторами (1965, 1967, 1969, 1972).

Обычно разрыхляющие вещества прибавляют к готовым гранулам, но иногда их вводят в таблетируемую массу до овлажнения или сочетают пер­ вое со вторым. С точки зрения равномерного рас­ пределения разрыхлителя более целесообразным является введение их до грануляции. Однако при таком способе возможно частичное уменьшение эф­ фективности разрыхлителя, зависящее от свойств прессуемых препаратов. Поэтому в зависимости от конкретных условий выбирают те или иные спосо­ бы введения.

Наши исследования показали, что при изготов­ лении таблеток гидрокарбоната натрия, гидрокар­ боната натрия с кодеином или с дионином, кодеина с терпингидратом, кодтерпнна, стрептоцида, бекарбона, гексаметилентетрамина с экстрактом красав­ ки, антипирина, барбитала и других можно вводить крахмал до грануляции. Для таблеток амидопирина и глицирретовой кислоты целесообразным является прибавление разрыхлителя (крахмала) к готовым гранулам, в противном случае наблюдается обра-

31

анноны этих солен располагаются в следующий ряд: I—> Вг—> бензоат- >СІ~.

Исследованиями М. В. Штеіігерта с соавторами (1970) установлено, что таблетки солей этих ионов с крахмалом при одинаковых условиях имели от 2 до 75 раз худшую распадаемость по сравнению с таблетками без крахмала. Далее ими показано отсутствие разрыхляющего эффекта крахмала в таб­ летках из растворимых лекарственных препаратов, таких, как анальгии, кофеин-бензоат натрия, димед­ рол. Это действие крахмала объясняется уменьше­ нием его сорбционной способности вследствие зна­ чительно меньшего осмотического давления в зер­ нах крахмала, чем в растворе из легкорастворимых веществ.

Для оценки разрыхляющей эффективности крах­ мала проводилось сравнительное изучение его с другими разрыхляющими веществами. Так, значи­ тельная работа была проведена по применению крахмала и газообразующеіі смеси—• гндрокарбоиата натрия с винной кислотой (С. М. Махкамов и

к таблеткам бензонафтола, барбитала, гидрокарбопата натрия, дуотала, амидопирина, стрептоцида белого в терппнгидрата до 25% газообразующей смеси пс приводило к получению распадающихся таблеток. Такие же результаты были и при введе­ нии одного из компонентов этой смеси до грануля­ ции II опудриваппя готовых гранул вторым компо­ нентом. Во всех случаях прессования отмечалось прилипание массы к пуансонам. В то же время вы­ шеуказанные препараты со значительно меньшим количеством крахмала показали хорошие резуль­ таты, поэтому для этих таблеток применение газообразующей смеси нецелесообразно. В то же время для приготовления таблеток панкреатина и смеси сухих экстрактов более эффективной оказалась газообразующая смесь, чем крахмал (С. М. Мини­ на с соавт., 1964).

ЛНТI I'!>Р 11КЦ 110Н 11ЫЕ (СКОЛЬЗЯ ЩI IЕ И СМАЗЫВАЮ Щ ИЕ) ВЕЩЕСТВА

Вещества, входящие в эту группу, обладают различными действиями. Один из них применяются для улучшения текучести гранул, обеспечивая по­ лучение равномерных по весу таблеток, а другие — для препятствия прилипанию прессуемых веществ па контактных участках в пресс-форме.

Исходя из этого, их можно разделить па две группы. К первой группе относятся вещества, сгла­ живающие шероховатые поверхности гранул и уменьшающие тем самым их взаимное сцепление. В качестве таковых применяются крахмал, тальк, обезжиренный молочный порошок, ликоподий, као­ лин, талькумпн (силикат алюминия), бентонит, борная кислота и др. Из них наиболее широкую из­ вестность имеют тальк и крахмал. Оказывая поло­ жительное влияние на текучесть веществ, некоторые из них отрицательно влияют на организм больного. Так, тальк, каолин, бентонит и другие подобные вещества раздражают слизистую оболочку желу­ дочно-кишечного тракта и могут привести к образо­ ванию гранулем п задержке распадаемости табле­ ток. Поэтому их заменяют обезжиренным молочным порошком, крахмальной пудрой (получают па виб­ рационной шаровой мельнице измельчением крах­

мала, высушенного при 40° в течение 7 часов; В. Л. Фурпна, 1972), аэросплом, нолиэтнлепоксидом

(ПЭО) в др.

Вторая группа скользящих, называемых протнвопрплппающимп или смазками, объединяет раз­ личные природные п синтетические вещества. К пей относятся стеарин, стеараты кальция п магния, па­ рафин, масла, полпвннплппрролндон (ПВП), полиэтилепокенд (ПЭО), синтетические воскн, силико­ новая жидкость и др.

.Эти вещества, будучи па контактных участках, снижают трепне с пресс-формой, облегчают дефор­ мацию частиц в результате адсорбционного пони­ жения их прочности. Механизм такого действия объясняется проникновением смазок в микрощели

3-1

частиц, что благоприятно отражается па развитии процесса деформации. Все это, обеспечивая равно­ мерное распределение давления, значительно сни­ жает расход энергии, и износ таблеточных машин. Вместе с тем эти вещества отрицательно влияют на скорость распадаемости и ухудшают товарный вид таблеток (при храпении могут появиться пятна и прогоркнуть жировые вещества). Поэтому их количество должно быть по возможности мини­

мальным.

ГФ X регламентирует применение стеариновой кислоты и ее кальциевой и магниевой солей до 1 % от веса таблеток. В отдельных случаях по фармако­ пее разрешается изначительное количество выше­ указанных веществ. Так, для таблеток метплтестостерона допускается 5% стеарата кальция, для днэтплстилбестрола— 10% и т. д. Конечно, это временное явление, ибо дальнейшее изучение новых вспомогательных веществ и технологии таблеток может положительно решить этот вопрос в сторону уменьшения стеаратов до минимума или вообще от­ каза от них.

Способы введения. Скользящие вещества обыч­ но прибавляют к готовым гранулам, но иногда их вводят и до грануляции. По указанию И. Вейхгерца и Ю. Шредера (1935), скользящие, относящиеся к жирам и жироподобным веществам, можно вво­ дить и до грануляции. В этом случае часть сколь­ зящих веществ, оставаясь внутри гранул, может не оказывать в достаточной мере своего действия, по­ этому более целесообразно прибавлять их к гото­ вым гранулам. Конечно, все это зависит от физи­ ко-химических свойств прессуемых веществ и режи­ ма прессования.

Если в целом оценить различные скользящие вещества с точки зрения их экономичности и прак­ тической целесообразности, то применение жидких масел, парафина, масла какао связано с некоторы­ ми затруднениями. Такие скользящие вещества прибавлялись в виде огнеопасных эфирных или спирто-эфирных растворов, что требовало создания особых условий работы. Кроме того, приготовлен­

35

ные таблетки менее стойки к пнешннм воздействиям. Видимо, вышеуказанные недостатки жиров явились причиной ограниченного их применения и даже отказа от них.

Эффективность действия скользящих веществ зависит, при других одинаковых условиях, от физи­ ко-химического свойства прессуемых препаратов. Так, для сахаров и препаратов, обладающих кис­ лотным свойством, более целесообразно использо­ вание стеариновой кислоты плп ее соли, что под­ тверждается и в пашей работе. Считается, что нерастворимые скользящие вещества являются бо­ лее эффективными, чем растворимые. Все это но­ сит частный характер, а обоснованно разработан­ ная дифференциация скользящих веществ отсут­ ствует, что значительно затрудняет рациональный подбор их в практике таблеточного производства.

Оценка эффективности. В литературе имеется ряд работ, посвященных исследованию эффективно­ сти скользящих веществ.

В основном оценка скользящих веществ произ­ водилась следующими двумя методами: измерением текучести гранул через спецворопку и соотношения силы давления верхнего и ппжпего пуансонов.

Текучесть гранул имеет большое значение для автоматического и равномерного заполнения мат­ ричного отверстия. От текучести гранул во многом зависит получение таблеток постоянного веса.

Текучесть зависит от фракционного состава гра­ нул. влажности, состояния поверхности, обусловли­ вающих величину внутреннего трепня.

Эффективность (Г) применяемых скользящих веществ определяется путем деления времени про­

36