ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 12.07.2024
Просмотров: 122
Скачиваний: 0
Смесь ингредиентов іі вспомогательный веіцеёгй обрызгивается гранулирующей жидкостью через пульверизатор непосредственно у отверстия котла. Сушка и обработка скользящими веществами про изводится также в этом же котле.
Нет сомнения, что дальнейшее развитие и усо вершенствование данного метода даст возможность использовать его для получения лекарственной фор мы дюрятиой и избирательной распадаемостн. Поэтому исследовательская работа, направленная на решение вышеуказанных вопросов, является весьма перспективной.
Гранулирование продавливанием или протира нием через сито. Этот способ широко применяется в производстве таблеток. Получение гранул этим способом основано на укрупнении частиц порошка посредством их связывания связывающими веще ствами с последующей сушкой п протиранием через гранулятор.
Гранулирование осуществляется из предвари тельно увлажненной массы прессуемых веществ и называется влажным. Влажное гранулирование производят в два этапа. Па первом этапе (первичная грануляция) таблетпруемые препараты тщательно смешивают, увлажняют соответствующим связыва ющим веществом до получения влажной массы. Смешение и увлажнение производят в смесителях разных систем и мощностей. Смесители бывают одно- и двухлопастные, изготовленные из нержаве ющей стали и опрокидывающиеся. Полученную влажную массу протирают (гранулируют) через сито вручную пли пропускают через гранулятор, где имеется съемная сетка с отверстиями различных диаметров. Обычно для первичного гранулирования применяются сита с большим диаметром отверстий, который колеблется в пределах 3—6 мм. Получен ные влажные гранулы раскладывают тонким слоем на кюветах (покрытых пергаментной бумагой) из нержавеющей стали или из дюралюминия и сушат в сушильных шкафах разных систем.
Процесс увлажнения связывающим веществом является одним из решающих для получения добро
42
качественных таблеток. Недостаточно увлажненная масса дает менее прочные гранулы, п таблетки по лучаются с крошащимися краями. Кроме того) малоувлажненная масса трудно прессуется и тре бует большого давления. Слишком влажная масса затрудняет процесс гранулирования, заклеивая от верстия епт, а полученные гранулы имеют форму длинных палочек, которые, легко слипаясь между собой, после сушки образуют крепкие комки, за трудняющие процесс повторной (вторичной) грану ляции. Вследствие длительной сушки влажного гра нулята может наступить физико-химическое измене ние веществ. Следует отметить, что применение про волочных епт для грануляции и кювет, покрытых эмалью, для сушки является недопустимым, так как в процессе работы куски проволоки пли эмали мо гут попасть в гранулят.
Важным II определяющим размер гранул явля ется вторичное гранулирование, осуществляемое протиранием высушенной массы через сито с таким же или меньшим диаметром отверстий. Обычно на производстве для вторичного гранулирования при меняют сита с диаметром отверстий 3 мм.
Значение первичного гранулирования состоит в том, чтобы сушка влажной массы происходила более равномерно и не образовывались большие крепщіе комки, затрудняющие процесс сушки. Поэтому при оптимальной увлажненности порош ка и равномерной сушке (тонким слоем) первич ное гранулирование становится совершенно лишним (С. М. Махкамов, 1962), что подтверждено произ водственным опытом.
Гранулирование измельчением встречается в про изводстве таблеток довольно редко и для получения гранул специально не применяется. Этот метод может быть использован в случае получения табле ток из кристаллов, превышающих величину гранул.
Гранулирование брикетированием. Метод влаж ного гранулирования можно применять только в том случае, когда таблетпруемая масса не изменяется в процессе увлажнения п сушки. Если же таблетируемые вещества не выдерживают такой обработки
43
либо требуют дЛя увлажнения значительного коли чества дорогостоящего спирта, то н таких случаях прибегают к гранулированию методом брикетиро вания. При этом таблетпруемый препарат тщатель но смешивают п прессуют вначале в крупные плит ки (брикеты) диаметром больше 25 мм без опреде ленного веса при помощи брикетной машины под большим давлением. Получаемые таким образом брикеты гранулируют (измельчают) в механиче ских грануляторах и дальше поступают точно так же, как и при влажной грануляции.
При сухой грануляции не требуется применения связывающих веществ, исключается процесе'сушкн.
Методом брикетирования трудно получить таб летки из влажных II гигроскопических веществ, не возможно получить таблетки с жидкостями.
В литературе почти отсутствуют исследования, посвященные вопросу гранулирования предвари тельным брикетированием. Способ получения таб леток аскофепа, амидопирина, доверова порош ка, гпдрокарбоиата натрия путем брикетирова ния с последующим гранулированием, предложен ный Л. И. Гинзбургом с соавторами (1942), не на шел применения в практике. Учитывая ряд положи тельных сторон метода брикетирования, его необ ходимо использовать па производстве при приготов лении ряда таблеток. В проектировании поточной автоматической лнппп получения таблеток метод брикетирования может играть важную роль. Поэто му дальнейшее изучение п развитие этого метода представляет как теоретический, так п практический интерес.
Представляет интерес получение готовых гра нул в специальной брпкетпровочпой машине. Такие машины выпускаются швейцарской фирмой ГУТ «Компактор» К-2000/200. Машина дает за час до 200 кг гранул диаметром 1,5 мм чечевичной формы. Гранулы после освобождения от пыли (5—10%) могут быть использованы для прессования таблеток.
Гранулирование плавлением. В 1958—1964 гг.
.зарубежные исследователи получили патент на при готовление гранул методом предварительного рас
44
плавления ингредиентов пли смешивания лекарст венных веществ в расплавленной основе.
Этот способ получения гранул, лишенный некото рых недостатков традиционного метода (длитель ность сушки, трудоемкость определения остаточной влажности гранулята, отрицательное влияние па действующие вещества увлажняющей жидкости), вес больше привлекает внимание специалистов.
Заслуживают внимания исследования, проведен ные в этом направлении в Ленинградском химикофармацевтическом институте (X. М. Эль Банна, 1970). Таблетки анестезина, амидопирина, фенобар битала, бромкамфоры, фенацетина, а также таблет ки сложного состава — анестезии с фенобарбита лом, бромкамфора с фенобарбиталом, амидопирин
сфенацетином и фенацетин с кофеином, фенацетин
скофеином бензоата натрия, амидопирин с аналь гином, полученные автором, полностью отвечали трсбовапню фармакопен.
Методика получения гранул методом предвари тельного плавления несложна и заключается в том, что в трехгорловой колбе па парафиновой бане рас
плавляют при перемешивании лекарственные ве щества. Расплавленную массу выливают в фарфо ровую чашку и после затвердения гранулируют через сито с диаметром отверстий 1 мм. Получен ный гранулят опутривают соответствующим коли чеством вспомогательных веществ п таблетируют. Для достижения требуемой прочности таблеток в расплавленную массу можно вносить сахар пли другие вещества.
Однако вопрос о физико-химических изменениях препаратов и их эффективности с точки зрения биофармацевтпческого изучения, а также практичности этого .способа в условиях производства остается еще открытым.
ПОЛУЧЕНИИ ТАБЛЕТОК ПРЯМЫМ ПРЕССОВАНИЕМ
Приготовление таблеток предварительным гра нулированием ингредиентов является сложным про цессом, отнимающим много времени, энергии и рабочей площади, при котором могут быть случаи
45
окисления, улетучивания, гидролиза, инактпвировання и взаимодействия веществ. Поэтому приготов ление таблеток без гранулирования — прямым прес сованием— представляет большой практический и теоретический интерес.
Ныне известны три способа прямого таблетирования: с добавлением соответствующих вспомога тельных веществ, улучшающих свойства текучести препаратов, принудительной подачей прессуемых веществ в матрицу и предварительно направленной кристаллизацией препаратов.
Большое значение для прямого прессования име ют величина, форма, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства ве ществ. Так, для получения таблеток хлорида натрия приемлемой оказалась продолговатая форма час тиц, а круглая форма этого вещества почти не под давалась прессованию и т. д. Наиболее хорошая те кучесть отмечается у крупнодпсперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как лактоза, фенпл-салицплат, гексаметилен тетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования.
Наиболее распространенным способом прямого таблетированпя является добавление к прессуемым препаратам вспомогательных веществ, улучшающих свойства текучести. В качестве таковых описаны микрокристаллическая целлюлоза и ее натриевые соли, сухая молочная сыворотка 30%, алмилаза, сорбитал, размерами частиц 0,1—0,2 мм в количест ве 20%, смесь безводной глюкозы, крахмал и каль ций стеарат, ксилит в смеси с сахаром, расплавлен ный маннит с размерами частиц 1 мм и расплав ленная смесь мапипт—глюкоза—крахмал (7+1+2), измельченный крахмал, лувискол А64 (сополимер винилиирролидина и винилацетата), аэросил, смесь
магния |
стеарата и талька |
(1+9), смесь |
крахмала |
с 10% |
масла какао и др. |
алкалои |
|
Так |
получены таблетки |
витаминов, |
дов, глпкозидов, ацетилсалициловой кислоты, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, феио-
415
барбитала, эфедрина гидрохлорида, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, метамизпла, смесь фтпвазида с Na-ПАСК, стреп тоцида, фенацетина, бруиеомицпиа и др.
Техника приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно сме шивают с необходимым количеством вспомогатель ных веществ и прессуют па таблеточных машинах. Недостатками этого способа являются возможность расслаивания таблетпруемой массы, изменения до зировки при прессовании смеси с незначительным количеством девствующих веществ и требуемое вы сокое давление. Некоторые эти недостатки сводят ся до минимума при таблетнроваинп путем прину дительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некото рым конструктивным изменением деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установ лением в загрузочную воронку звездообразных ме шалок разных конструкции, засасыванием материа ла в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума пли специальным соединением с вакуум-линией.
Видимо, наиболее перспективным будет прину дительная подача прессуемых веществ па основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с прием лемой конструкцией ворошителей.
Более просто решался бы вопрос прямого таблетнрования, если бы прессуемые препараты имели определенную форму частиц, обеспечивающую хо рошую текучесть и достаточную сцепляемость.
Доказана возможность получения препаратов с определенной формой кристаллов (например, аце тилсалициловая кислота, салициламнд и др.). Но
метод |
довольно |
сложный и дорогой. Получе |
|
ние |
препаратов |
предварительно |
направленной |
кристаллизацией |
осуществляется |
перекристалли |
зацией готового продукта и подбором соответст вующих условий кристаллизации при синтезе. Несмотря на сложность и дороговизну, этот способ наиболее интересный и полезный.
47
Изучение и дальнейшее расширение номенклату ры подобных препаратов с разработкой условий их прямого прессования является актуальной задачей фармации.
СУШКА ГРАНУЛ
Сушку влажной массы производят до оптималь ной остаточной влажности, и этот процесс является одним из ведущих звеньев всей технологии таблетнрования. В настоящее время сушка осуществля ется в основном в шкафных сушилках, которые малопроизводительны, имеют большие габариты, не приспособлены к осуществлению автоматизации процесса и в конечном счете неэкономичны.
Ниже приводим существующие и некоторые пер спективные сушилки отечественного и импортного оборудования, имеющиеся в распоряжении фарма цевтических производств.
Ш кафные сушилки. Процесс сушки в сушилках шкафного типа малопроизводителен, длителен, ка чество получаемого продукта невысокое, сушиль ные камеры занимают много места, неудобны для обслуживания и не могут быть снабжены автома тическим контролем всего процесса сушки.
Более совершенной в этом отношении является радиационная сушка с термопзлучателем — рис. 3 (Б. Р. Мусийко с соавт., 1963).
Сушка производится следующим образом: через бункер высушиваемый материал поступает на пол ку, и при помощи скрепковых конвейеров произво дится перемещение материала с верхней полки на нижнюю, при этом высушиваемый материал после довательно проходит все полки и, наконец, посту пает в приемную емкость. Излучатели расположе ны между полками на расстоянии 60 см от поверх ности высушиваемой массы и установлены с таким расчетом, чтобы температура нижних слоев массы превышала температуру верхних слоев па 10—15°С, что значительно ускоряет процесс сушки и исклю чает образование крупных комков.
48
Как показывают экспериментальные данные ис следователей, конвейерная радиационная сушка по технико-экономическим показателям намного выше, чем существующие воздушные сушилки.
Р и с . 3. Радиационная сушилка ХНПХФМ.
/— камера, 2 — скрспковыс конвейеры, 3 — полки, 4 — термоизлучателн, 5 — гранулят, 6 — бункер. 7 — прием
ник, 8 — терморегулятор. 9 — командный аппарат, /О — заслонки для регулирования прохождения
воздуха.
Барабанные сушилки довольно широко распро странены по многих отраслях промышленности и начинают применяться для сушки фармацевтиче ских препаратов, процесс сушки в них в 10—20,раз интенсивнее, чем в сушилках шкафного типа.
Сушка в пневмотрубах и аэрофонтане. В послед ние годы все шире внедряется в производство суш ка во взвешенном слое (аэрофонтанный, псевдо ожиженный). Псевдоожиженный слой является промежуточным при переходе слоя из неподвижно го во взвешенное состояние.
За рубежом известную популярность получили сушилки фирмы «Мюнстер» (рис. 4) п «Аэроматик»
4 - S 4 3 |
49 |