Файл: Махкамов С.М. Основы таблеточного производства.pdf

В конечной стадии прессования происходит бо­ лее тесное сближение частиц с увеличением контак­ та между ними. При этом проявляются силы сцеп­ ления значительной величины, превосходящие силу тяжести самих частиц и способствующие созданию прочных изделий.

Для объяснения образования прочных изделий посредством прессования И. Пахолок и В. А. Бол­ дырев (1952), Maly (1961) приводят несколько тео­ рий, из которых более приемлемыми являются ка­ пиллярная, коллоидная, спекания веществ и меха­ нического вклинивания частиц.

Капиллярная теория. Прессуемые порошки рас­ сматриваются как слабоструктурная система с мно­ гочисленными капиллярами, заполненными водой. В процессе прессования капилляры значительно де­ формируются и при этом часть жидкости, выжима­ ясь из капилляров, смачивает топкой пленкой по­ верхность капилляров. Тонкая водная прослойка способствует взаимному скольжению частиц и при­ водит к наиболее плотной их упаковке. После сня­ тия давления, за счет упругости частицы выпрямля­ ются, при этом, по закону капиллярных явлений, часть выжатой воды снова всасывается в эту систе­ му. Таким образом, происходит значительное утон­ чение водяных пленок, в результате чего увеличи­ вается контактирующая поверхность частиц и бла­ годаря проявлениям молекулярных сил взаимного сцепления получается прочное изделие.

Поскольку сцепление частиц происходит благо­ даря тончайшим водяным пленкам, прочность струк­ туры во многом зависит от количества воды и ее расположения. Эта теория характерна для объясне­ ния образования изделий из органических, неорга­ нических и аморфных веществ.

Коллоидная теория. Эта теория также рассмат­ ривает образование прочных изделий на основе мо­ лекулярных сил сцепления. Но в отличие от капил­ лярной теории в данном случае частицы прессуемых веществ покрыты тончайшим слоем коллоидных растворов. Фактически процесс сцепления частиц происходит за счет активных функциональных

67

групп, обладающих определенными силами взаим­ ного сцепления в виде молекулярного притяжения и электростатических сил, то есть адгезией двух со­ прикасающихся поверхностей. По современным представлениям молекулярной физики, процесс при­ липания объясняется молекулярными силами сцеп­ ления — ориентационной (электрической), индук­ ционной и дисперсионной.

Теория спекания веществ. Эта теория характер­ на для препаратов с низкой температурой плавле­ ния. В зависимости от состояния поверхности прессинструмента, режима прессования, наличия смазок и природы прессуемых веществ происходит разогре­ вание частиц в результате трения. При этом темпе­ ратура может превышать 50°С, в этих условиях зна­ чительно понижается прочность частиц, ускоряется развитие пластической их деформации. Вещества с низкой температурой плавления в вышеописанных условиях легко расплавляются.

Теория механического вклинивания частиц. Со­ гласно этой теории, образование прочных изделий объясняют переплетением, зацеплением частиц при прессовании. Большое значение приобретает при этом состояние поверхности частиц. Частицы сложной дендритовой, волокнистой и другой подоб­ ной формы поверхности легче сцепляются взаим­ ным вклиниванием, чем частицы порошков с пра­ вильной формой.

Вообще поверхность прессуемых гранул на­ столько разнородна, что при их прессовании взаим­ ное механическое вклинивание неизбежно. Досто­ верность этой теории была доказана микрофотоеннмками на примере прессования фенацетина с сахаром.

Видимо, более приемлемой следует считать тео­ рию, основанную на молекулярных силах сцепления частиц в сочетании с механическим вклиниванием и спеканием веществ.

Нам кажется, что такое толкование процесса таблетировапия дает розможность объяснить зна­ чение давления при лрессоранни разных лекарст-

G8

венных веществ, а также уточнить роль применя­ емых вспомогательных веществ.

При прессовании большинства препаратов для проявления достаточных сил сцепления требу­ ется высокое давление, обеспечивающее прочность таблеток. Это облегчается в случае прессования гидрофильных лекарственных препаратов, благо­ даря наличию в них определенного количества воды, обеспечивающей сцепляемость частиц. Вода выпол­ няет роль своеобразного мостика, заполняющего пространство между частицами, и этим самым уско­ ряет контакт между ними. Из этого не следует, что частицы лнофобиых препаратов не обладают сила­ ми сцепления между собой. Частицы любого пре­ парата, независимо от других свойств, обладают определенной способностью к сцеплению, в зависи­ мости от степени этой способности и требуется при­ менение разных усилий при их прессовании. Но применение высокого давления в условиях табле­ точного производства часто является нецелесооб­ разным, ибо высокое давление отрицательно влияет па работу таблеточной машины и может привести к резкому уменьшению пористости, а следовательно, и распадаемости.

Обычно для получения брикетов и таблеток уси­ лие прессования находится в пределах 800—2000 кг на 1 см2. Для обеспечения нормальной работы таб­ леточных машин и хорошей дезинтегрнруемостн таблеток к прессуемым веществам прибавляют раз­ личные вспомогательные вещества, которые при сравнительно небольшом давлении способствуют сцеплению частиц. Эти вспомогательные вещества, заполняя расстояние между частицами, увеличива­ ют их контакт. Для растворимых веществ в качест­ ве таковых может служить вода. Для связывания частиц трудно растворимых и нерастворимых пре­ паратов, ввиду недостаточной смачиваемости их контактнруемой поверхности, вода не может выпол­ нять роль мостика между частицами и может даже препятствовать проявлению сил сцепления. В таких случаях требуется применение веществ, облада­ ющих более высокой силон сцепления в данных

69

условиях. Эти вещества, покрывая Поверхность час­ тиц тонким слоем, придают им определенную гидрофилыюсть и способствуют сцеплению частиц между собой. К. ним относятся растворы желатина, крахмальный клеіістер и др. От толщины пленок, связывающих веществ на поверхности частиц и их молекулярного веса зависит и способность сцепле­ ния частиц между собой.

Таким образом, частицы, связанные посредством воды или других связывающих веществ, но мере улетучивания влаги еще теснее сближаются, обра­ зуя более крепкую связь. Особенно это замечается и случаях применения производных целлюлозы пли других вспомогательных веществ макромолекуляр­ ной структуры коллоидного характера, а связыва­ ющая способность коллоидных частиц возрастает в процессе уплотнения при достаточном количестве влаги.

Образование прочных таблеток зависит от числа частиц, от площади контактных участков в единице объема и от температуры плавления частиц. Чем больше число контактов в единице объема и выше температура плавления, тем больше прочность таб­ леток. С другой стороны, чем больше число кон­ тактов на единицу объема, тем меньше пористоегь таблеток.

Пористость может быть открытая, состоящая из сетки капилляров, и замкнутая. Замкнутая порис­ тость состоит из ячеек и мнкрополостей, практиче­ ски не сообщающихся между собой и непроница­ емых для газов и жидкостей. Таблетки с закрытой пористостью значительно медленнее подвергаются дезинтеграции в жидкой среде. Это особенно резко проявляется с таблетками из нерастворимых лекар­ ственных препаратов. Для того, чтобы таблетки об­ ладали способностью к дезинтеграции в короткий срок, необходимо прибавлять к таблетнруемой мас­ се капііллярообразующне, гпдроерплирующііе, набу­ хающие вещества или их смеси, которые при смачи­ вании способствовали бы проникновению жидко­ сти в таблетки н разъединению связанных между собой частиц. Такими вспомогательными вещества­

70

ми могут служить вещества, частицы которых э присутствии воды создают достаточную капилляр­ ную систему и обладают хорошей поверхностной активностью. Скорость распадаемости таблеток зависит от эффективности действия этих вспомога­ тельных веществ, их количества, а также равномер­ ного распределения их по всей массе таблеток.

ТРЕНИЕ

Различают внутреннее и внешнее трение, кото­ рое препятствует равномерному заполнению мат­ риц, ухудшает процесс выталкивания таблеток из матрицы, на что расходуется до 25—30% энергии, а без смазки — даже до 60—90% (Nelson, 1955; И. М. Федорченко и Р. А. Андриевский, 1961) и спо­ собствует разогреванию матрицы. Работы Nelson показали, что давление прессования неравномерно распределяется в матрице и значительная часть энергии (около 30%) расходуется для преодоления трения на стенках матрицы, что экспериментально было подтверждено в специально сконструирован­ ном приборе для регистрации боковых усилии. Им установлено значительное уменьшение расхода энергии на боковые стенки при использовании пу­ ансонов вогнутой формы.

Обычно поверхность стенок матриц и пуансонов, изготовленных из стали с последующей тщательной полировкой, все же имеет шероховатости. Даже самая тщательно отполированная металлическая

полировки— 100 до 200 мкм, а неровность поверх­ ности пуансонов и стенок матрицы — 2,5—8 мкм. При уплотнении частиц лекарственных препаратов, в зависимости от усилия прессования, вышеуказан­ ные выступы плотно внедряются в таблетки и резко ухудшают скольжение. При этом, чем больше кон­ тактные участки, тем больше сила трения, которую можно выразить следующей формулой; F= ~Л2, где

71

F — сила трения, - — удельная сила трения, А2— площадь фактического контакта.

Как следует из формулы, сила трения прямо про­ порциональна площади контакта, что и нашло свое экспериментальное подтверждение в работах Nel­ son с соавторами (1954), Seth с соавтором (1958), С. А. Носовицкой и Е. Е. Борзунова (1961). Следо­ вательно, если две тщательно отполированные по­ верхности соприкасаются между собой, то перемеще­ ние одной поверхности по отношению к другой изза большого трения затруднительно и получается как бы холодное сваривание. Такое сваривание было бы намного активней, если бы металлическая поверхность не покрывалась тончайшими пленками оксидов. Благодаря этой пленке трепне между дву­ мя металлическими поверхностями уменьшается в несколько раз. В чистой обнаженной металличе­ ской поверхности атомы кристаллической решетки находятся в активном состоянии, поэтому они легко вступают в соединение с молекулами воздуха, кото­ рые находятся в сфере действия молекулярного притяжения. Толщина таких пленок чрезвычайно мала и измеряется ангстремами. Интересно отме­ тить, что скорость их образования протекает почти мгновенно и исчисляется долями секунды. Так, по данным Б. В. Дерягина (1963), коэффициент тре­ ния на тщательно очищенных стальных поверхнос­ тях был 0,7—0,8, а после кратковременного пребы­ вания их в сфере действия валериановой и уксусной кислот снижался до 0,2.

В условиях производства таблеток контактные поверхности также покрыты тончайшими пленками различных окислов. При прессовании, по мере уда­ ления воздуха, эти две поверхности приходят все больше в соприкосновение между собой и, когда на­ ступает сфера молекулярного взаимодействия, кон­ тактные участки сцепляются. Причем сила сцепле­ ния прямо пропорциональна степени контакта. Такая возможность контакта между поверхностью таблеток и деталями машины значительно больше, чем между частицами внутри таблеток. От соотно­ шения сил сцепления в указанных пограничных по­

72

верхностях зависит и получение прочных или легко крошащихся непрочных таблеток.

При прессовании не все частицы лекарственных препаратов испытывают одинаковое давление. Час­ тицы, расположенные непосредственно на границе металлической поверхности, испытывают сравни­ тельно большее давление, чем змутрилежащие. По­ этому деформация, разрушение и последующее пластическое их течение начинается непосредствен­ но с частиц, расположенных на поверхности. Часто в таких случаях в зазорах между пуансонами и мат­ рицами образуется тонкая пленка, смазка, с при­ месью самих веществ, которая и выжимается нару­ жу при прессовании (камфора, бромкамфора, фенацетин, фенилсалицилат, бензонафтол, гексаме­ тилентетрамин, терпипгидрат и др.). Благодаря образовавшейся пленке, являющейся результатом пластического течения прессуемых веществ, проис­ ходит как бы смазывание поверхности стенок мат­ рицы и пуансонов, поэтому такие таблетки имеют меньшую шероховатость. Если частицы лекарствен­ ных препаратов более тверды, то образование пластического течения затрудняется, поэтому сколь­ жение сопровождается выкрашиванием мельчайших частиц. Особенно это заметно при прессовании пересушенных веществ (сахар, гидрокарбоиат нат­ рия, сеньетовая соль и др.). Это обстоятельство настойчиво требует соблюдения оптимальной влаж­ ности прессуемых веществ.

По свойствам пластичности все прессуемые ле­ карственные препараты классифицируются на три группы (Е. Е. Борзунов, 1972):

I — высокопластичмые малоупругие препараты, которые легко могут быть спрессованы при удель­ ном давлении до 2000 кг/см2.

I I — среднепластичные упругие препараты, тре­ бующие двустороннего прессования при 2000— 4000 кг/см2.

III — малопластпчные высокоупругие препара­ ты, для прессования которых требуется применение связывающих и других вспомогательных веществ, обеспечивающих их пластичность.

73

В зависимости от пластичности препаратов целе­ сообразен и подбор необходимого режима прессо­ вания. Так, для высокопластнчных скорость прессо­ вания машины и ее тип не имеют значения, а для упругих малопластпчных препаратов получение до­ брокачественных таблеток зависит от типа табле­ точных машин и выдержки прессования. В упругос­ ти препаратов большую роль играет влажность. Зная соотношение упругих и пластических дефор­ мации, можно облегчить теоретический выбор ре­ цептуры таблеток и их технологию.

Таким образом, при соответствующем давлении, обеспечивающем пластическое течение, можно по­ лучать таблетки и без применения веществ, снижа­ ющих прилипание прессуемого материала. Но в условиях производства таблеток это неприменимо, ибо при таком давлении затрудняется процесс прес­ сования и ухудшается качество таблеток. В послед­ нем случае частицы лекарственных препаратов мо­ гут нарушить цельность пленки на металлической поверхности, а атомы обнаженной поверхности мо­ ментально вступят во взаимодействие с молекула­ ми прессуемых веществ и в результате этого про­ изойдет прилипание. Такая возможность почти исключена па поверхности пуансонов из-за сравни­ тельно меньшего трения. Наиболее часто наблю­ даемое прилипание на поверхности пуансонов в отличие от вышеизложенного объясняется влаж­ ностью таблетнруемого материала. Большее при­ липание отмечается на том пуансоне, на который передается меньше усилий, например, па нижний пуансон на машинах ударного типа.

Снижение трения в условиях производства таб­ леток можно осуществлять уменьшением площади контакта путем изменения формы пуансонов, при­ бавлением различных легко текучих (при сравни­ тельно небольших давлениях) веществ. При прессо­ вании на границе контактных участков образуется тонкий и скользкий слой, значительно уменьша­ ющий силу взаимного сцепления частиц прессуемых веществ с металлической поверхностью. При нерав­ номерной толщине и прочности этих пленок может

74

произойти нарушение их целостности, что веДет к прилипанию. Прессование при сравнительно высо­ ком давлении создает лучшие условия для образо­ вания вышеуказанных пленок даже при меньшем количестве противоприлипающпх .веществ. Поэтому, если регламентируемым количеством протпвопрнлипающнх веществ затрудняется нормальный процесс прессования, следует увеличить давление, согласо­ вав это с распадаемостыо таблеток. Для уменьше­ ния трения более целесообразным является исполь­ зование пресс-формы с большим диаметром отвер­ стий или с измененной формой пуансонов, ибо с изменением диаметра и, соответственно, высоты таблеток одинакового объема резко изменяется их общая и боковая поверхность (табл.3).

Т а б л и ц а 3

Изменения величины общей и боковой поверхности таблеток

Как видно из приведенной таблицы, с увеличе­

14 мм н высоте таблеток 3 п 2 мм получается наи­ меньшая боковая контактная поверхность табле­ ток. Но с точки зрения упаковки п транспортировки менее прочными будут таблетки высотою 2 мм при диаметре 14 мм. Поэтому наиболее оптимальным соотношением высоты таблеток следует считать

75