Файл: Рекомендации-аГУС.pdf

Комментарий

Вструктуре аГУСнадолюсемейногодиагн( пкрайнстимерудвчлеуйехмновго

семьи)приходится

,поразнымданным,

всего 10 - 20%,тогдакакспорадическийаГУС,

прикоторомотсутствуетсе ей

ныйанамнез,встречаетсяу

80-90%пациентовсэтой

пато.Слпомнитьогиеду,чтоотсутствией

заболевания

уро

дственников неисключает

егонаследственныйхарактер.

4. ПАТОФИЗИОЛОГИЯАГУС

4.1. Регуляциясистемыкомплевнормента

Актсикомстемывация

плементаосуществляетсятремяосновнымипутями:

классическим,лектиновымальтернативным.Общейточкой, которой

сходятсявсетрипути,являетсярасщеплениеС3компонентакомплемента.

Наруше,лежащиевосразнияоаГУСв,касаютсяеитияальтернативного

путиактивации.

Вотличиепервыхдву,активацначинаетсятейкоторыхпосле

связыванияиммуннымикомплеилиикроорганизмамисами,

альтернативныйпуть

находитсостояниив по акттоянной, вации

исходныйуровенькоторниз..(меойкхоло«анизм

стогохода»),что

обеспечивается спонтанным гидролизом С3компонентакомплемента.

Образующийсяприэтомфрагмент

С3 b

можетсвязыватьсякакпатогенами,

такиссобственнымиклеткорг.На зма

ачужероднойнапример( ,

бактериаль)поверхностий

С3 b связываетсяфакторомВ

(CFB),в

результчегообрС3азуетсяте

-конвертаза

(комплекс

С3

bВb).

Последняя

многократноусиливает

асщеплениеС3

засчет

формирования т.н.петл«

и

амплификации».

ПриприсоединениикС3

-конвертазедополнительных

фрагментовС3

b образуетсяС5

-конвертаза (С3 bВb(С3

b)

– энзиматический

комплекс,расщепляющийС5

-компоненткомплемента.ПрирасщепленииС5

образуетсяС5

b фрагмент,запускающийсборкумембраноатакующего

комплекса С5

b9 (МАК)

,который вызываетлизисбактериальныхклеток.

Поверхность клетокхозяина

внормезащищенаот

локальнойамплификации

идепозиции

С3

b.Этузащитуобеспечивает

жесткий контрольсостороны

рядарегуляторныхфакомторов,представленныхлементакак

плазменными,такмембраносвязаннымибелками,фикснарованными

поверхносэндотелиакле.Основокпльазменнымипротеинамих,

регулирующальтернативныйпутьакткомплементавации,служат

факторыН (

CFH)и

I

(CFI),мембраносвязанными

–

мембранный

кофакторныйпротеин(

MCP)итромбомодулин(

THBD).

Факторкомп

лемента H

(CFH)

- основной

регуляторный фактор

альтернативного путиактивациикомплемента.

Он блокируетбразование

С3 -конвертазыи

напрямую

ускоряетеераспад.

Крто, гоме

факторН

являетсякофактором

CFI

винактивации

C3b,

которая

приводитк

образованию

неактивного фрагмента

iC3b,несп

особногосвязываться

фактором ВдляобразованияС3

-конвертазы.

Молекула

CFH имедвет

областисвязывания

С3 b.Первлокализуетсяв

N-концевойчасти,где

связывание

С3 b

регулируетамплификациюаль ернативного

пути

комплемента вплазме.Втораяобластьсв находитсязывСан

-концевой

частимолекулы,в и1920

экзонах,связываниекоторыми

нарушает

способность С3 b фиксироваться

на поверхнэндотелия,чтприводитксти

локальнойинактивации

альтернативногопути

.

Такимоб

разом,

CFH

принадлключрольвзащеэндотелиальныхжваяитклетокактивации

комплемента.

Кртустановл, гомеважноено

значение CFH врегуляции

функциитромзасчетбоцитовлокирактивацомплементаянаихи

поверхности,что,своюочередь,

риводиткуменьшениюфункциональной

актисповностинижениюобствуетрискатромбообразования.

Факторкомплемента

I (CFI) – сериновпроте, аяза

котораярасщепляет

С3 b,приводякформированиюнеактивного

iC3b

вприсутствии

растворимых/илимембраносвяз

анныхкофакторов.

Мембранныйкофакторный

протеин

(MCP)

–

интегральный

трансмемббелок,которанный

экспрессируетсянаповерхностиклеток,

где связывает С3 b и являетсядополнительным

кофактором для CFI.

Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальныйгликопротеинс

антикоагулянтными,противовоспалительнымицит

опротективными

свойствами,

который

служит

также

регуляторным

белкомсистемы

комплеме,выполфункциимембраносвязанногояятакофактора

CFI.

Связывает С3 b,ускоряяегоинактивацию

CFI впрису

тствии CFH.

Такимобразом,

регуляция

альтернативногопути

комплемента

осуществляется четырьмябелками

–

факторами

H, I, MCP и THBD,

взаимодействпреобразованиюкоторыхприводит

C3b внеактивную

молекулу iC3b,блокируятемсамымключевоймеханактизм

вации

–

образованиевсе

ольшихколичествС3

-конвертазыспоследующ

ей

безудержной продукцией МАК.

4.2.Системакомплементапри

аГУС

АтипичныйГУС

–

заб,олеваниесновукот рогоставляетнетически

обусловленныйдефектрегуляцииальтернативногопутикомпл

емента,

результатом чего являетсяегохронеконтролируемаяичестивация.

Предп,чтолагается

имеющиеся

упациентовсаГУС

мутациивгенах,

кодирующихрегуляторные

белки

(CFH, CFI, MCP, THBD),приводятк

нарушению защитыэндотелиальныхклетокакти

вациисистемы

комплемента вследствдефицитаили,чаще,функциональныхнарушений

этихпротеинов

.В

результате

этого

наповерхнклетокэнд стителия

усиливаетсяобразованиеМАК,вызываю

щееихповреждениесобнажением

субэндотелиального матрикса,трансформа циейатромбо

тического фенотипа

впротромбо

тический

и

последующим

образтр.ованиеммбов

Дополнительныйвкладпроцесстромбообразованияупациентовс

мутациямифактораНможетвноситакжекомплементаивацияьна

поветромбоцхности,приводящаякуситов

лениюихфункциональной

активности.

Нарядуснаиболеечавстрмутациямичающибелков ся

-регуляторов,

приводящихкнарушениюфункциипоконтролюзаактивностью

альтернативногопутикомплемента(

loss-of-function), описанытакжемутации

фактораВиС

3компонентакомплемента,обеспечивающиезначительное

нарастаниеактивности

(gain-of-function)

засчетстабилизацииС3

-

конвертазыи

её

резистентности

кинактивации,

соответственно,что

вызывает избыточную активацсиюкомплементастемы.П

реимущественное

поражпочприаГУСе,пониек

-видимому,обуслособенвленой

чувствительностьюф

енестрированного гломерулярного

эндотелияк

повреждению,обусловленному нарушеннойрегуляци

ейкомплемента.

4.3. Генетическиеа

номалии при аГУС

УпациентовсаГУС

наиболееча

стооколо(

30%случаев

) обнаруживают

мутации гена CFH. Кнастоящемувремидентифицированыболее100

мутаций CFH удетейивзрослыхпациенаГУС,причемнетовлько

наследственным,ноиспорадическим.Большинствомутацийлокализованы

С-концевых экзонах (19-20)молекулы

CFH. Гомозиготныемутации

CFH

редки,чащевсеговстречаетсяноситоднойг льствотерозиготноймутации,

однаковозможносительстводвухб лее

гетерозиготных полиморфизмов

фактораН.

Меньшеечисломутаций

(т.н.мут1ипа)ации

ассоциированос

количественнымдефицитом

CFH (низкийуровень

CFH вплазме),однаков

большинслучаевмутацииособенно(твеС

-терминальныхэкзонах)

сопряженыфункциональнымдефицитомфактора

(мутации2ипа)

.

Носителиэтихмутацийимеютнормальнуюконцентрацию

CFH вплазме.

УровеС3плазмеснуьижен30

-50%пациентсгетеровзиготными

мутациями CFH иболеечасто

–

примутацияхтипа1.

Пациентыс

гомозиготнымимутациямиимеютнаиболеенизки

е уровникак CFH,таки

С3вплазме.Прямаясвязьконцентраций

CFH и С3междусобойотсутс

твует:

уровебытьС3можетнизкнормальномприуровне

CFH инаоборот.

Около10%

больных аГУС (вбольшинствесвоем

– дети)

имутацииеютв

гене,кодирующем

MCP.

Примерноу

10%пациентоввыявляютмутации

CFI. Описамутациигены

фактора I, аналогичныетаковым

CFH,т.е.

приводящие либо кнарушению

синтеза,либок

нарушению функции этогофермента.

Мугенатацииромбомодулина

отмечаютсяу

3-5% больных.

Крто,унебольшогомечислапациентовописанымутф цииктор

а В (1-

4% больных)

и C3 компонентакомплемента

(2-10% больных)

,приводящиек

ихизбыакт.очнойивации

Около 12% больных аГУСимутацииеют

двухи

более геновсистемыкомплемента.

4.4.Анти- CFH-аутоантитела

Приблизительноу 6

-10%пациентовсаГУС,

преимущественно

у детей,

выявляютаутоантителакфакторуН.

ИхдействиенаправленопротивС

-

терминальногорегиона(

экзоны

19-20)молекулы

CFH,всвязичем

приводитктемжепоследс,чтоимуфтавиямН.цииктора

Наличие

подобныхантитсвязаноефицитомл

факторН

-связанных белкови13

(CFHR1 и CFHR3),возникающимвследствсоответствующихмутац й

генов.

Установлено,чтоу больных90%

нти-CFH-аутоантителами

полносотсутьюствуют

CFHR1 и CFHR3,чтообусловленогомозиготной

делецией

вгенах

этихпротеинов.

Примерноутретиб

ольныхс

аутоантителамикфакторуНвыявленытакжемутразличныхциифакторов

комплемента.

ПлазменконцеС3сниженауаятрация40

-60%больных

аГУСс

нти-CFH-аутоантителами,причемвбольшстепутех,ктойни

имеетболеевысокийихтитр

.ОсобенностьюаГ

УС,обусловленного

антителамикфакторуН,являечасрецидивированиетоесязаболевания.

Комментарий

Пенетрантностьвсехмутагеперечисленныхтныховфактсоставоко50%в ояет.

Следуетпод,чтовсемьяхеркнутьидентифицированнымимутациямигенов

комплемтольунеконтаосителейторыхмутразвиваетсяцийаГУС.Дажепри

возникновениизаболеванунесколькчленовсемьодния техжемутациями

егоклиническиепроявлениямогутразличаться.

Значитеполиморфизмк ьиническихый

проявленийнаблюд

аетсятакженеуродствносителейжемутацийнных.Этодает

основанияпредполагатьналичиедополнительныхфакторов

– генетическихилисредовых

– котморыегутказатьвлияниенаразвитиеилипрогрессированиеаГУС.

Такимобразом,

следуетпомнить,что:

4.5.Генетически -фенотипическиекорреляции

ипрогнозаГУС

УпациентовсаГУСдляпостановкидиагнозаприняти

я решенияотактике

леченияидентификациямут цийомплторовнетр. буетсямента

Однакогенетичисслескдованобходдляпределенияпрогнозаие,мо

особенноубольных,которымпла

нируеттранпочкис.плантация

Комментарий

УвзрослыхпациентоваГУСвозрастдебютазаболевнезависитотх рактерания

мутаций.

Однакоудетейпоследнийпределяетвозрначаластболевания.Так,у

большинствадетеймутацфакторовН ями

I,ат

акжеС3итромбомодулина

болезнь

дебютируввозрастедолет5.Дети,укоторыхвыявленыантитефакторуНли

мутациигенаМСР,чащезаболеввозрлет8исаютсте.Наличиеаршемутацийвгенах

тогоилииногофакторамплементанепосредственновлияе

тнахарактертеченияаГУС,

общийпочечныйпрогноз,атакжеопределяетпрогнозупациентовс

транспочкойлантированнойТаблица(

1). Такимобразом,упациентовсаГУСпрогноз

варьирузависимостиотгенотипа.

Так, пациентысмутациями

CFH имеютхудши

й

прогноз,абольныесмутациямиМСР

– лучший.

Смертностьвовремяпервогоэпиз да

болезнисоставляетудетеймутациямифактораН 20

-30%,аувзрослых

–

4%.

ТермипочнеальнойчнойдостатТПН)висходе( строгочностиэпиз да

среди

выжившихдетей

достигают 20-40%,средивзрослых

– 48%Посравнению. ними,

зафикслучаемертиирв оостроговментаноэпизболезниуоддабольногоиогос

мутациямиМСРнезавотвозраста. симо

ТПН развиласьу

25%взрослыхпациентов

этимиму,тогдаациямикаксред

детейпрогрессированиядоТПНнеотмечено