Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

гов, в первой полной ремиссии ОМЛ независимо от возраста после завершения ими программы индукции/консолидации. Исключение составляют больные с inv(16) моложе 35 лет и больные с t(8;21) с лей коцитарным индексом менее 20 (см. «Введение»).

2.Вопрос о возможности выполнения ТКМ в первой полной ремиссии может быть отложен у больных, у которых после первого/второго ин дукционного курса достигнута молекулярная ремиссия и она сохра няется на протяжении всего лечения. Исключение составляют боль ные с Ph позитивным ОМЛ, которым в любом случае показана транс плантация аллогенных кроветворных клеток от родственного или не родственного донора.

3.Типирование потенциальных родственных доноров проводят после достижения полной ремиссии. Если находится HLA совместимый сиблинг, то ТКМ должна быть выполнена больным после завершения программы консолидации или первых трех курсов поддерживающего лечения.

4.Трансплантация стволовых кроветворных клеток от неродственного донора может быть показана только больным с Ph позитивным ОМЛ и комплексными аномалиями кариотипа (три и более), у которых дос тигнута ремиссия после первого или второго индукционного курса.

5.Больным, у которых не удается получить полную ремиссию ни на ка ком этапе лечения, ТКМ не показана.

6.Возможность выполнения аутологичной ТКМ с последующей имму номодулирующей терапией также может рассматриваться только у больных в первой полной ремиссии, у которых не определяется ми нимальная остаточная популяция опухолевых клеток перед возмож ной заготовкой стволовых кроветворных клеток. Для решения этого вопроса необходимо связаться с координационным центром.

17. Основания для исключения из протокола в ходе лечения

1.Если после проведения двух курсов индукции у больного не достигну та полная ремиссия, то в данном случае диагностируется резистент ная форма лейкоза. Пациент снимается с основного протокола, и ле чение ему проводят в соответствии с протоколами, предусмотренны ми для рецидивов и рефрактерных форм лейкозов.

2.Больные с острым эритробластным лейкозом (М6), у которых не была достигнута полная ремиссия после первого индукционного курса 7 + 3, могут быть переведены на пилотный протокол по изучению эф фективности цитарабина в малых дозах. По опыту ГНЦ МЗСР, эф фективность этого подхода достаточно высока. Поэтому после согла сования с координационным центром больные с вариантом М6 ОМЛ будут наблюдаться в рамках параллельного протокола.

3.Больной может быть исключен из протокола вследствие крайне тяже лых, возникших в ходе индукции/консолидации и не купируемых в течение длительного времени осложнений, которые не позволяют в дальнейшем проводить какое либо адекватное лечение (см. раз

201

Острые лейкозы

дел 18). Больные с инвазивным аспергиллезом или гепатолиеналь ным кандидозом, которым лечение инвазивных микозов будет вы полняться на фоне малых доз цитарабина, не будут исключены из протокола, а будут анализироваться в рамках своей ветви протокола «по намерению лечить».

4.Больной может быть исключен из протокола и переведен на терапию

малыми дозами цитарабина, если у него на фоне персистирующей ци топении (число лейкоцитов 1,0 × 109/л и менее, число тромбоцитов 30 × 109/л и менее) констатирована глубокая аплазия кроветворной ткани (жировой костный мозг).

5.Отказ больного от проведения химиотерапии по любым причинам.

18. Причины удлинения интервалов между курсами и снятия с протокола, основания для модификации цитостатической терапии в рамках протокола

1.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

2.Почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатини на более 0,2 ммоль/л).

3.Печеночная недостаточность вследствие острого гепатита — как ви русного, так и токсического (концентрация сывороточного билируби на более 1,5 нормы, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромби новый индекс менее 70%). Повышение активности аминотрансфераз (до 5 норм) без увеличения концентрации билирубина и снижения бел ково синтетической функции печени не является противопоказанием для продолжения химиотерапии в должные сроки.

4.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более 26—28 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.).

5.Сепсис (не купирующаяся антибиотиками лихорадка свыше 38°С, септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики).

6.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, маточное, кровоизлияние в головной мозг).

7.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром, другая продуктивная симптоматика).

8.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, ка хексия (уровень общего белка менее 35 г/л).

9. Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше

15 ммоль/л), не корригируемый инсулином и требующий назначения высоких доз этого препарата (свыше 50 ед в день из расчета на простой инсулин).

10.Инвазивный микоз (аспергиллез, кандидоз).

11.Перенесенная клиническая смерть и постреанимационная болезнь.

12.Последствия интенсивной терапии в отделении реанимации после искусственной вентиляции легких по поводу крайне тяжелых инфек

202

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

ционных осложнений (синегнойный сепсис с остающимися очагами; цитомегаловирусная инфекция или другая генерализованная герпе тическая инфекция, сопровождавшаяся неврологической симптома тикой; плохо контролируемая грибковая инфекция).

13.Длительный период критической нейтропении и тромбоцитопении (более 60 дней).

19. Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения

1.Всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консоли дации, осуществляют терапию поддержания ремиссии шестью курса ми по схеме 5 + 5 с меркаптопурином.

2.Курсы поддерживающей терапии начинают после последнего курса консолидации на фоне полностью восстановленных показателей пе риферической крови и проводят их с интервалом 4 недели, считая от последнего дня курса. Курсы выполняют амбулаторно.

3.В программе 5 + 5 предусматривается использование подкожного введения цитарабина (50 мг/м2 2 раза в сутки в 1—5 й дни) и приема внутрь меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 в 2 приема в сутки в 1— 5 й дни.

4.Если уже после первого курса поддерживающей терапии развиваются критическая нейтропения (менее 1 × 109/л) и тромбоцитопения (20 × 109/л), снижают дозы всех цитостатических препаратов на 1/3. При необходимости после каждого курса терапии поддержания ре миссии больных госпитализируют и осуществляют терапию выхажи вания — трансфузионную, инфузионную, симптоматическую, анти микробную.

5.Каждый последующий курс, проводимый через 4 недели от последне

го дня предыдущего курса, должен начинаться при числе тромбоци тов более 100 × 109/л и числе лейкоцитов более 2 × 109/л. Если в тече ние 4 недель после курса нормализация показателей периферической крови не происходит, то следующий курс проводится на 5—6 й неде ле перерыва. Если показатели не восстановлены, курс проводят со сниженными уже на 50% дозами цитостатических препаратов.

6.Больным должно быть проведено 6 курсов поддерживающей тера пии.

7.Пункции костного мозга проводятся через курс или при необходимо сти, в частности при подозрении на развитие рецидива болезни.

20. Молекулярный/цитогенетический рецидив острого миелоидного лейкоза

1.У больных, которым осуществляется молекулярный или цитогенети ческий мониторинг МОБ и у которых на этапах индукции/консоли дации была получена молекулярная/цитогенетическая ремиссия ОМЛ, в случае обнаружения при двух исследованиях костного мозга,

203

Острые лейкозы

выполненных с интервалом 1—2 недели, исходных маркеров опухоле вого клона констатируется молекулярный рецидив заболевания. Мо лекулярный рецидив заболевания является фактором риска развития развернутого клинико гематологического рецидива ОМЛ.

2.В случае констатации молекулярного или цитогенетического рециди ва ОМЛ целесообразно изменить тактику поддерживающей терапии (при раннем молекулярном рецидиве — до 12 мес полной ремиссии) или начать программу лечения молекулярного рецидива (при позд нем молекулярном рецидиве — после снятия с терапии).

3.Программы лечения молекулярных/цитогенетических рецидивов носят экспериментальный характер и могут быть выбраны центром участником после согласования с координационным центром: 1) им

муномодулирующие программы (А: двухнедельный курс интерферо на α в дозе 3 млн ед в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 й дни на фоне постоянного

приема ATRA [третиноин, полностью транс ретиноевая кислота] в дозе 45 мг/м2 в сутки, повторяемый 2—3 раза с интервалом 2—3 неде ли, с последующей оценкой молекулярного эффекта; при получении эффекта терапия продолжается как минимум 6 месяцев; В: в отсутст вие эффекта больному может быть начата терапия пятидневными курсами интерлейкина 2 [Ронколейкин] в нарастающей дозе 2, 4, 6, 8, 8 млн ед; при развитии тяжелых реакций доза может оставаться 2 млн ед в день; выполняются 3 курса с интервалом 2 недели и оцени

вается эффект терапии; 2) цитостатическое воздействие: введение ци тарабина в высоких дозах — 3 г/м2 2 раза в сутки в течение 1 дня — в со четании с однократным введением митоксантрона в дозе 12 мг/м2, с последующей оценкой молекулярного эффекта и решением вопроса о выполнении ТКМ.

4.Во всех случаях, когда после 2—3 курсов экспериментального прото кола не удается достичь повторной молекулярной ремиссии, целесо образно решить вопрос о возможности выполнения ТКМ от родст венного/неродственного донора. Для этого уже на фоне применения иммуномодулирующего или цитостатического воздействия следует выполнить типирование (если оно не было выполнено ранее) с целью поиска возможных доноров.

21. Рецидив острого миелоидного лейкоза

1.В случае обнаружения в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5%, но менее 15% бластных клеток, особенно тогда, когда пункция костного мозга проводится в ранние сроки после курса хи миотерапии, при нормальном анализе периферической крови и в от сутствие экстрамедуллярных поражений рецидив заболевания не констатируется.

2.Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7—10 дней. Если процент бластных клеток сохраняется выше 5% или отмечает ся его увеличение (например, с 7 до 13%), то констатируется реци див.

204