Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

цидивной выживаемости в исследовании ОМЛ 06.06. представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных в исследо вании ОМЛ 06.06.

Приведенные кривые выживаемости в исследовании ОМЛ 06.06 ил люстрируют тот факт, что жесткая интенсификация постремиссионной терапии не привнесла изменений в долгосрочные результаты. Более то го, можно утверждать, что показатели безрецидивной выживаемости стали хуже в сравнении с предыдущими исследованиями.

К значимым прогностическим факторам в исследовании ОМЛ 06.06 можно отнести следующие: 1) недостижение полной ре миссии после первого курса; 2) проведение поддерживающего лече ния после 4 высокодозных курсов; 3) гематологический центр, где вы полняли терапию.

На рис. 3. представлены кривые выживаемости больных, у которых полная ремиссия была достигнута после первого или второго курса ин дукции.

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от времени достижения полной ремиссии: 0 — после первого курса; 1 — после второго курса.

Представленные кривые выживаемости свидетельствуют о том, что даже использование агрессивного консолидирующего лечения не изме

160

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

няет долгосрочных результатов у тех больных, у кого полная ремиссия достигнута после второго курса индукции.

Как и в трех предыдущих исследованиях по лечению больных остры ми лейкозами (ОМЛ, ОЛЛ, ОПЛ), к значимым факторам относится ге матологический центр, где проводится лечение [8—10] (рис. 4).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных в координационном цен тре (1) и в других гематологических отделениях (0).

Безрецидивная выживаемость в координационном центре составляет в течение трех лет 37%, что полностью соответствует показателям, пуб ликуемым в литературе. При этом в других центрах за счет смертей в ре миссии и большего числа рецидивов безрецидивная выживаемость прак тически нулевая.

Хотелось бы подчеркнуть, что в двух последних исследованиях уда лось оценить так называемую «выполняемость» программ терапии. В ис следовании ОМЛ 01.01 два курса индукции выполнили в полном объеме 87,5% больным, а всю программу терапии — 75%. В последнем же иссле довании лишь 23% больных завершили предусмотренное лечение в пол ном объеме. Основной причиной этого являются длительные периоды аплазии кроветворной ткани после цитостатического воздействия и ин фекционные осложнения различной тяжести. Если сравнить эти показа тели с результатами, полученными в зарубежных исследованиях, то ис следование ОМЛ 01.01 можно назвать вполне сопоставимым, а вот ис следование ОМЛ 06.06 — значительно отличающимся в худшую сторо ну. Так, по данным объединенного европейского исследования EORTC + GIMEMA [11], программа химиотерапии выполнена полно стью у 82,5% больных, по данным французского исследования GOELAM [12, 13] — у 91%, по данным американского исследования US Intergroup [14, 15] — у 92%. В то же время, по результатам другой крупнейшей иссле довательской группы США — CALGB, — запланированная интенсивная терапия была полностью выполнена лишь у 56% больных [16]. Можно предположить, что поскольку эти показатели получены в исследованиях 1990 х гг., то в современных исследованиях результаты должны быть иными. Тем не менее, согласно итоговому анализу немецкой исследова тельской группы, опубликованному в 2009 г., второй курс индукции был

161

Острые лейкозы

выполнен 88% больных, третий курс — 82,6%, а к этапу поддерживаю щей терапии «пришли» только 58% больных [3].

Дизайны двух европейских исследований и исследования US Inter group похожи на протокол ОМЛ 01.01: ни в том, ни в другом не применя ли цитарабин в высоких дозах. В американском же исследовании CALGB и немецком AMLCG были предусмотрены курсы с цитарабином в высоких дозах, и, как показано выше, полностью выполнить програм му удалось чуть больше, чем у половины больных.

Совершенно очевидно, что агрессивность цитостатического воздей ствия имеет своим следствием аплазию кроветворной ткани и развитие глубокой нейтропении. В табл. 5 приводится длительность лейкопении (лейкоциты менее 1 × 109/л) у больных ОМЛ, которым проводили два курса индукционной терапии по программам химиотерапии, предусмот ренным протоколами четырех клинических исследований: ОМЛ 92, ОМЛ 95, ОМЛ 01.01, ОМЛ 06.06.

Как видно из представленных данных, в течение всех лет проведения исследований продолжительность лейкопении после первого индукци онного курса, будь то 7 + 3 с даунорубицином в дозе 45 или 60 мг/м2 либо 7 + 3 с последующим пятидневным введением этопозида, практически не различалась и составляла в среднем 18 дней (от 15 до 19). После второ го курса индукции длительность лейкопении была значительно меньше и также существенно не различалась (в среднем 10 дней; от 6 до 13). Ис ключением служит период агранулоцитоза длительностью 17 дней (от 8 до 32) после второго курса индукции по программе НАМ в исследовании ОМЛ 06.06, что объясняется использованием цитарабина в высоких до зах. Хотелось бы отметить, что если программа НАМ применяется в ка честве первого индукционного курса, то длительность нейтропении со ставляет 29,43 ± 8,9 дня.

Таблица 5. Длительность лейкопении после каждого из двух курсов ин дукции

Медиана длительности лейкопении в исследовании, дни

* В скобках указана доза даунорубицина в программе 7 + 3, вводимая за один день, — 45 мг/м2 или 60 мг/м2.

Прочерк означает, что указанный курс не входил в программу того или иного исследования.

162

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

Длительность посткурсовой аплазии напрямую определяет объем трансфузионной терапии тромбоцитами и вероятность развития как ге моррагических, так и инфекционных осложнений. В первые годы прове дения исследований число доз переливаемых тромбоцитов было невели ко, но в дальнейшем оно существенно увеличилось. Результаты анализа представлены в табл. 6.

По сравнению с первым исследованием во всех последующих объемы переливаемых тромбоцитов значительно увеличились. Начиная со вто рого исследования — ОМЛ 95, число переливаемых доз тромбоцитов на первом и втором индукционных курсах оставалось приблизительно оди наковым. Однако после второго индукционного курса НАМ в исследова нии ОМЛ 06.06 медиана доз перелитых тромбоцитов составила 28. По видимому, объем переливаемых тромбоцитов недостаточен, так как частота геморрагических осложнений довольно высока. Оценить долю больных с тяжелыми геморрагическими осложнениями после первого курса индукции (желудочно кишечное кровотечение, маточное крово течение, кровоизлияние в головной мозг) стало возможным лишь в трех исследованиях: ОМЛ 95 (13,5, 24 и 11,4% соответственно), ОМЛ 01.01 (5,6, 23 и 2% соответственно), ОМЛ 06.06 (жизнеугрожающие кровоте чения у 6%, или у 4 из 63 больных). Со временем частота тяжелых гемор рагических осложнений значительно уменьшилась, но объем трансфу зий тромбоцитов остался практически прежним. Возможно, это связано с тем, что в период индукции со временем уменьшилась и частота тяже лых инфекционных осложнений, которые всегда ассоциированы с ге моррагическим синдромом. Частота и тяжесть инфекционных осложне ний будут проанализированы ниже. В исследовании ОМЛ 06.06 после второго курса химиотерапии НАМ, как и следовало ожидать, частота развития тяжелого геморрагического синдрома по сравнению с первым индукционным курсом возросла в 2 раза (6/49, 12%), но эти различия бы ли статистически незначимыми из за малого числа больных (Р = 0,2). Ге моррагический синдром как причина смерти в индукции в исследовании ОМЛ 95 отмечен у 50% больных, в ОМЛ 01.01 — у 35%, в ОМЛ 06.06 — у 24,4%.

Оценить частоту развития и спектр тяжелых инфекционных ослож нений оказалось возможным также лишь по данным трех исследований. В исследованиях ОМЛ 95, ОМЛ 01.01 информация имеется по первому

Таблица 6. Количество переливаемых в период индукционной терапии тромбоцитов

Указаны медианы и разброс показателей.

163