Файл: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой .pdf

422

Ситуационная задача

Пациент 72 лет экстренно поступил в кардиологическое отделение с диагнозом инфаркт миокарда. В анализе крови выявлено: Нв — 85 г/л, эритроциты — 3,1 ×1012/л, тромб. — 96 ×109/л, лейкоциты — 78 ×109/л, сегм. — 17%, пал. — 2%, эоз. — 1%, баз. — 0%, лимф. — 72%, пролимф. — 5%, лимфобласты — 3%, тени Боткина–Гумпрехта, СОЭ — 3 мм/ч. Изменения в крови выявлены впервые, у гематолога ранее не наблюдался.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.Тактика ведения пациента.

Вопросы для самоподготовки

1.Определение понятия ХЛ (ХЛЛ, ХМЛ).

2.Понятие о вторичных эритроцитозах.

3.Стадии ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии.

4.Основные жалобы и варианты клинических проявлений при ХЛ.

5.План обследования больного ХЛ.

6.Основные синдромы при ХЛ.

7.Критерии диагноза ХМЛ и ХЛЛ.

8.Критерии диагноза полицитемии.

9.Дифференциальный диагноз.

10.Основные принципы лечения при ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии.

Литература

1.Мамаев Н. Н., Рябов С. И. Гематология: руководство для врачей. — М.: СпецЛит, 2008. — 560 с.

2.Клиническая гематология: руководство для врачей / под ред. А. Н. Богданова, В. И. Мазурова, 2008. — 484 с.

3.Волкова С. А., Боровков Н. Н. Основы клинической гематологии: учеб. пособие. — Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской мед. академии, 2013. — 400 с.

4.Levine R. L., Wadleigh M. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell. — 2005. — N 7 (4). — P. 387–97.

29. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ (болезнь Вакёза)

Истинная полицитемия (греч. poly — много, cytus — клетка, haima — кровь), синонимы: первичная полицитемия, эритремия, болезнь Вакёза.

Заболевание впервые было описано Вакёзом (Vaquez) в 1892 году. В 1903 г. Ослер высказал предположение, что в основе болезни лежит повышенная активность костного мозга. Этим же ученым эритремия выделена в отдельную нозологическую форму.

Истинная полицитемия представляет собой хронический лейкоз миелоидной природы, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты.

При полицитемии не исключается пролиферация не только эритроидного, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Это значит, что эритроцитоз, характерный для истинной полицитемии, может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом.

Эпидемиология

Истинная полицитемия — болезнь взрослых, чаще лиц пожилого возраста, но встречается и у молодых лиц. По разным исследованиям, средний возраст заболевших колеблется от 60 лет до 70–79 лет. Молодые люди заболевают реже, но болезнь у них протекает тяжелее. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, соотношение приблизительно 1,5 : 1,0, среди больных молодого и среднего возраста преобладают женщины. Среди хронических миелопролиферативных заболеваний эритремия встречается чаще всего. Распространенность составляет 29 : 100 000.

Этиопатогенез

В последнее время на основе эпидемиологических наблюдений выдвигаются предположения о связи болезни с трансформацией стволовых клеток. Наблюдается мутация тирозинкиназы JAK-2 (Янус-киназы), где в позиции 617 валин заменен фенилаланином. Однако эта мутация встречается и при других гематологических заболеваниях, но при полицитемии наиболее часто. Причины данной мутации в настоящее время не ясны.

Семейная предрасположенность к этому заболеванию показывает важную роль генетических факторов в возникновении полицитемии.

Заболевание носит клональный характер (это доказано моноклональным типом экспрессии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) — образование опухолевого клона в костном мозге за счет преимущественно зрелых эритроцитов.

За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов.

Клиническая картина

В клинических проявлениях болезни преобладает плеторический синдром и осложнения, связанные с тромбозом сосудов.

424

При полицитемии кожа имеет красно-вишневый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела — эритроцианоз. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована), изменен цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана). Своеобразный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления ее движения. Ухудшение кровообращения в органах ведет к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения, повышение артериального давления. В 10–15% случаев развиваются язвенные дефекты в двенадцатиперстной кишке и желудке, это связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке и снижением ее устойчивости к Helicobacter pylori. Повышенное количество тромбоцитов и возникновение в капиллярах микротромбов может приводить к эритромелалгии — кратковременным нестерпимым жгучим болям в кончиках пальцев рук и ног. Больные нередко испытывают кожный зуд, который наблюдается у 40% пациентов, который усиливается после купания в теплой воде. Частый симптом эритремии — увеличение селезенки разной степени, но может быть увеличена и печень. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепатолиенальной системы в миелопролиферативном процессе. У больных полицитемией отмечается склонность к образованию тромбов. Это приводит к нарушению кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных, селезеночных сосудах. Склонность к тромбозам объясняется повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и изменением сосудистой стенки. Таким образом, у больных могут развиваться инфаркт миокарда 2-го типа, инсульты, тромбозы различных сосудов и т. д. Наряду с повышенной свертываемостью крови и тромбообразованием при полицитемии могут наблюдаться кровотечения, что объясняется относительной гипофибриногенемией за счет повышенного объема циркулирующей плазмы.

Лабораторные данные. Количество эритроцитов увеличено (рис. 29.1) и обычно составляет 6×1012–8×1012/л. Гемоглобин повышается до 180–220 г/л, цветовой показатель меньше единицы.

Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен — в 1,5–2,5 раза, в основном за счет увеличения количества эритроцитов. Показатели гематокрита (соотношение эритроцитов

и плазмы) резко меняются за счет повышения эритроцитов и достигают значения 65% и более. Число ретикулоцитов в крови повышено до 15–20 промилле, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов. Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты. Увеличено количество лейкоцитов в 1,5–2 раза до 10,0×109– 12,0×109 в литре крови. У некоторых

425

больных лейкоцитоз достигает более высоких цифр. Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых достигает 70–85%. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг. Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов. Число тромбоцитов увеличено до 400,0×109–600,0×109 в литре крови, а иногда и больше. Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1–2 мм за час). Увеличивается уровень мочевой кислоты.

В костном мозге при подсчете миелограммы отмечается расширение эритропоэза, уменьшение числа клеточных элементов других ростков. В трепанобиоптате костного мозга (при гистологическом исследовании) отмечается увеличение объема гемопоэтической ткани с уменьшением количества жировой. Гемопоэтическая ткань состоит из элементов 3-х ростков миелопоэза (грануло- цитарно-моноцитарного, мегакариоцитарного и эритроидного) с преобладанием элементов эритроидного ростка.

Некоторые авторы (Berlin N.) предлагают использовать для диагностики истинной полицитемии так называемые «большие» и «малые» критерии. К большим критериям относят увеличение массы эритроцитов, спленомегалию и нормальные параметры насыщения крови кислородом. Малыми критериями считаются: тромбоцитоз более 400×109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, повышение уровня витамина В12 в крови. Диагноз истинной полицитемии предлагается ставить при наличии всех трех больших критериев или двух больших и двух малых критериев.

Стадии полицитемии:

–начальная;

–развернутая;

–анемическая.

Начальная стадия заболевания характеризуется, как правило, изолированным эритроцитозом и отсутствием гепатоспленомегалии. В развернутую стадию (полицитемическую) появляется тромбоцитоз и умеренный лейкоцитоз, гепатоспленомегалия. При большой давности заболевания (10 лет и более) у больных ИП начинаются процессы «угасания» костномозгового кроветворения вследствие прогрессирующего миелофиброза, поэтому на смену полицитемии закономерно приходит анемия (анемическая стадия). У небольшого числа пациентов (1–3%) заболевание заканчивается острым миелобластным лейкозом.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика истинной (первичной) полицитемии требует исключения вторичной полицитемии (вторичные эритроцитозы) и псевдополицитемии. К вторичной полицитемии относятся все патологические состояния, при которых главным патогенетическим механизмом, приводящим к увеличению числа эритроцитов, является уменьшение парциального давления кислорода в крови — гипоксия. Это может быть следствием заболеваний сердца с явлениями недостаточности кровообращения (пороки сердца, постинфарктный кардиосклероз), а также заболеваний легких (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, бронхоэктатическая болезнь, пневмофиброз и т. д.). Аналогичный механизм увеличения числа эритроцитов имеет место

426

у пациентов с синдромом ночного апноэ. Эритроцитозы наблюдаются у пациентов с ожирением, длительным курением. Кроме того, увеличение показателей красной крови является закономерным следствием пребывания в условиях высокогорья. Вторичной полицитемией также считается симптоматическое увеличение числа эритроцитов у больных с заболеваниями почек (поликистоз почек, почечно-клеточный рак, хроническая ишемия почек вследствие атеросклероза ренальных артерий). Повышение числа эритроцитов у таких пациентов связано с увеличением выработки эритропоэтинов. Рост показателей красной крови также наблюдается у больных с первичным раком печени. Для уточнения диагноза используется определение киназы Jak-2 методом ПЦР, при положительном результате диагноз полицитемии подтверждается.

Псевдополицитемией считается ложное увеличение количества эритроцитов из-за уменьшения объема плазмы (гемоконцентрация). Типичным примером является псевдополицитемия, возникшая из-за передозировки мочегонных, и псевдополицитемия у больных с синдромом диареи.

Лечение

Лечение истинной полицитемии складывается из механического удаления избыточного количества эритроцитов (кровопускание и эритроцитаферез), циторедуктивной терапии (химиотерапии) для уменьшения массы эритроцитов, назначения антиагрегантов.

Кровопускание (флеботомия) — ведущий метод лечения. Кровопускание уменьшает объем крови и нормализует гематокрит. Кровопускание проводят при плеторе и гематокрите выше 55%. Необходимо поддерживать уровень гематокрита ниже 45%. Удаляют 300–500 мл крови с промежутками в 2–4 дня до ликвидации плеторического синдрома. Уровень гемоглобина доводят до 140–150 г/л. Перед кровопусканием с целью улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции показано внутривенное введение 400 мл реополиглюкина и 5000 ЕД гепарина. Противопоказанием к кровопусканию является увеличение тромбоцитов более 800 000. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения.

Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитоферезом, который не вызывает гиперкоагуляции и может применяться при тромбоцитозе.

Циторедуктивная терапия:

1.Гидроксимочевина (гидреа, литалир) — противоопухолевый препарат антиметаболического действия. Эти препараты рекомендуются для возрастной группы 50–70 лет.

2.Миелосан (бусульфан) — алкилирующий противоопухолевый препарат, показан для лечения полицитемии при резистентности к гидроксимочевине

ввозрасте старше 70 лет.

3.Альфа-интерфероны подавляют миелопролиферацию, применяются в дозе 1–3 млн МЕ 2–3 раза в неделю (внутримышечно или подкожно) — показаны

вмолодом возрасте (менее 50 лет). При применении интерферона в большей степени снижается уровень тромбоцитов. Интерферон предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений, уменьшает кожный зуд.

4.Для уменьшения количества тромбоцитов применяют анагрелид в дозе 0,5–3 мг в день.

427

5. Ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб) в настоящее время находятся на стадии клинических исследований при истинной полицитемии.

Дезагреганты. Обязательным компонентом лечения является назначение дезагрегирующих средств (курантил, трентал, аспирин, клопидогрел). Цель назначения дезагрегантов — профилактика тромботических осложнений, к которым наблюдается резко выраженная склонность у данной категории больных из-за высокого эритроцитоза и тромбоцитоза.

Прогноз

Прогноз у больных истинной полицитемией достаточно благоприятный; при адекватном лечении выживаемость колеблется в пределах от 10 до 20 лет (в среднем 13,5 лет), зачастую превышая 12-летний рубеж. Однако весьма высокой остается смертность на этапе, предшествующем установлению диагноза; основной причиной гибели пациентов являются тромботические осложнения (инсульты, инфаркты и т. д.), возможно развитие миелофиброза и миелолейкоза.

Запомните!

Истинная полицитемия представляет собой хронический лейкоз миелоидной природы, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты. Эритроцитоз, характерный для истинной полицитемии, может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом. За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов. Заболевание часто характеризуется мутацией тирозинкиназы Jak-2, где в позиции 617 валин заменtн фенилаланином. Основные клинические проявления: плеторический синдром (гиперемия лица, шеи, конъюнктивы глаз, кожный зуд, головная боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения), спленомегалия, развитие желудочно-кишечных язв, склонность к тромбозам, артериальная гипертензия. Лабораторные критерии: эритроцитоз до 6×1012–8×1012/л, повышение гемоглобина до 180–220 г/л, умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз. Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1–2 мм за час). К большим критериям полицитемии относят увеличение массы эритроцитов, спленомегалию и нормальные параметры насыщения крови кислородом. Малыми критериями считаются: тромбоцитоз более 400 109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, повышение уровня витамина В12 в крови. Диагноз истинной полицитемии предлагается ставить при наличии всех трех больших критериев или двух больших и двух малых критериев. Важным является определение киназы Jak-2 методом ПЦР. Исход заболевания — миелофиброз с формированием анемической стадии, редко — острый миелобластный лейкоз. Лечение полицитемии: кровопускания и эритроцитоферез, циторедуктивная терапия (гидроксимочевина, альфа-интер- фероны, анагрелид), антиагреганты.