Файл: С. Ж. Асфендияров атындаЫ аза лтты медицина университеті б. А. Рамазанованы жне . дайбергенлыны редакциялауымен шыарылан медициналы микробиология.doc

Жасуша қабырғасы синтезінің ингибиторлары.Жасуша қабырғасы синтезін ингибирлеуші антибиотиктердің бір-бірінен химиялық құрылымы бойынша айырмашылығы бар. Бұл топтардың маңызды препараттары-бета-лактамдар және гликопептидтер (олардан басқа циклосерин және бацитрацин бар, олр өте уытты). Пептидогликан-бактериялардың жасуша қабырғасының негізі - әмбебап және прокариоттар үшін аса қажетті , жасуша қабығы бар бактериялардың барлығында болады. Пептидогликан ізашарының синтезделуі цитоплазмада басталады. Олар ЦПМ-дан өтіп , гликопептидті тізбектер құрады(бұл кезеңді гликопептидтер ингибирлейді). Пептидогликанның толық түзілуі ЦПМ –ның сыртқы беткейінде жүреді. Бұл кезең ақуызды ферменттердің қатысуымен жүреді, олрды пенициллинмен байланыстырушы ақуыздар деп атайды, олардың өзі пенициллин және т.б. бета-лактамды антибиотиктер үшін нысана болып табылады. Пеницллин байланыстырушы ақуыздарды ингибирлеу бактерия жасушасында пептидогликан ізашарларының жиналуына әкеледі. Мұндай ізашарлардың көп мөлшерде жиналуы нәтижесінде , бактерия жасушасында оларды жоятын жүйе аутолитикалық ферменттер шығады. Олар қалыпты жағдайда бактерия жасушасының бөлінуі кезінде пептидогликанды ыдыратады. Аутолитикалық ферменттер әсерінің нәтижесінде бактерия жасушасының лизисі (еруі) жүреді.

Ақуыз синтезінің ингибиторлары. Бірқатар белгілеріне қарай прокариоттардың ақуыз синтездеуші аппаратының эукариотты жасушалардың рибосомасынан ерекшеленеді, оларға әсер ететін препараттардың селективті уыттылығына төтеп беруге қолданылуы мүмкін . Ақуыз синтезі-көпсатылы процесс, оған көптеген ферменттер мен құрылымдық суббірліктер қатысады . Әртүрлі препараттардың әсерінің бірнешеуі белгілі: 70 S рибосомаға инициальды кешен түзіп т-РНК-ның қосылуы (аминогликозидтер) ,т-РНК-ның акцепторлық сайттан донорлық сайтқа ауысуы, акцепторлық сайтқа т-РНК-ның жаңа аминоацилының қосылуы (тетрациклиндер) , пептидилтрансферазамен катализденетін пептидтің құрылуы (хлорамфеникол, линкозамдтер), пептидил т- РНК –ның транслокациясы (эритромицин), пептидті тізбектің ұзаруы (фузидий қышқылы) , пептидті тізбектің босауы және терминациясы. Осылай , аминогликозидтер мен тетрациклиндер 30 S –суббірлікпен байланысып , ақуыз синтезі басталғанға дейін процесті тежейді . Тасымалдау РНК –ның қосылу процесін аминогликозидтер қайтымсыз ингибирлейді, ал тетрациклиндер тасымалдау РНК-ның рибосомаға қосылуының келесі сатысын қайтымды тежейді. Макролидтер , хлорамфеникол, линкозамидтер 50 S суббірлігімен байланысады. Бұл пептидті тізбектің ұзаруын үзеді. Бұл антибиотиктерді алып тастаса процесс қалпына келеді , яғни бактериостатикалық әсер етеді.

---

Нуклейн қышқылдары синтезінің ингибиторлары. Нуклейн қышқылдарының қызметтері мен синтезінің бұзылуы үш жолмен қамтамасыз етіледі:1) пурин –пиримидин негіздерінің ізашарларының синтезін ингибирлеу (сульфаниламидтер, триметоприм), 2) ДНК қызметтері мен репликациясын тежеу (хинолондар, фторхинолондар, нитроимидазолдар, нитрофурандар) және 3) РНК- полимеразаны ингибирлеу (рифампициндер).

Бұл топқа көбіне синтетикалық препараттар ( антибиотиктерден рифампициндер) осындай әсер ету механизмге ие, олар РНК- полимеразамен байланысып мРНК синтезін тежейді. Фторхинолондардың әсері негізінен ДНК-гираза ферментінің белсенділігін жоюмен байланысты, ол бактерия хромососмасын суперспиральдеуді қамтамасыз етеді . Сульфаниламидтер – парааминобензой қышқылының құрылымдық аналогтары – парааминобензой қышқылын пуринді және пиримидинді негіздердің ізашары фолий қышқылына айналдыруға қажетті ферментті ингибирлеп және бәсекелі байланысуы мүмкін . Бұл негіздер нуклейн қышқылының синтезіне қажет.

ЦПМ қызметтерінің ингибиторлары. ЦПМ барлық тірі жасушаларда бар, бірақ прокариоттар (бактериялар) мен эукариоттарда оның құрылымы әртүрлі. Саңырауқұлақтардың ЦПМ-сының макроорганизм жасушасының ЦПМ-сына ұқсастығы көп, айырмашылығы да бар. Сондықтан саңырауқұлаққа қарсы препараттар- антимикотиктер адам организміне өте уытты келеді, тек кейбір препараттарды ішке қабылдауға рұқсат етілген. Бактериялар мембранасына арнайы әсер ететін антибиотиктер саны көп емес .

Ең танымалдысы полимиксиндер(полипептидтер) , оған тек грам теріс бактериялар ғана сезімтал. Олар жасуша мембранасындағы фосфолипидтерді зақымдап , жасушаны лизистейді (ерітеді) . Уыттылығына байланысты оларды тек жергілікті процестерді емдеуге қолданып, парентералды енгізбейді. Қазіргі кезде тәжірибеде қолданбайды. Саңырауқұлаққа қарсы препараттар (антимикотиктер) эргостеролдарды ( полиенді антибиотиктер ) бұзады және эргостеролдар биосинтезінде маңызды ферменттердің бірін ингибирлейді (имидазолдар).

---

Антибиотиктерге қойылатын талаптар

Антибиотиктермен емдеу туралы нұсқау болған кезде, тиімді емдеу антибиотиктерді таңдау немесе олардың комбинациясы дәлелденген жағдайда ғана мүмкін болады:

1. 
   Организм үшін улы емес дозадағы микробтарға қарсы әсерлерінің жоғары деңгейде таңдалуы.
   

Препаратқа, оны қолданған кезде қоздырғыштың тұрақтылығының болмауы немесе баяу дамуы.

Организм сұйықтықтарында эксудаттарында және тіндерде микробтарға қарсы әсерінің сақталуы, қан сарысуының ақуыздарымен , тіндік энзимдермен белсенділігі жойылмауы.

1.Препараттың организмге енгізілген емдік концентрациясы әсерін жылдам көрсетіп, ұзақ сақталуы керек, жақсы сіңуі, тарауы, шығарылуы керек.

Зәрде, өтте, нәжісте, зақымдану аймағында жоғары концентрациясының жиналуының маңызы күшті.

Дәрілік формасы қолайлы және сақтаған кезде тұрақты болуы.

5.3.4. Антимикробты химиотерапия кезіндегі асқынулар

Барлық дәрі-дәрмектер сияқты , әрбір антимикробты химиопрепараттар тобының макроорганизмге , микробтарға және басқа дәрілік заттарға да жанама әсері болады .

Макроороганизмге қатысты асқынулар.Препараттардың уытты әсері. Бұл асқынудың дамуы препараттың қасиетіне , оның дозасына , енгізу жолына , науқас жағдайына байланысты және антимикробты химиотерапевтік препаратты жүйелі түрде ұзақ қолданғанда , ағзада оның жиналуына жағдай болғанда болады. Әсіресе мұндай асқынулар , препараттың әсер ету нысанасы құрамы немесе құрылымы бойынша макроорганизм жасушасының сәйкес құрылымына ұқсас процестер немесе құрылымдар болғанда жиі болады. Антимикробты препараттардың уытты әсеріне балалар , жүкті әйелдер , әрі бүйрек, бауыр қызметтері бұзылған науқастар жиі шалдығады.

Уытты жанама әсері мынадай көріністермен байқалады: нейротоксикалық (мысалы, гликопептидтер мен аминогликозидтер ототоксикалық яғни, есту нервіне әсер етіп, кереңдікке әкелуі мүмкін); нефротоксикалық (полиендер, полипептидтер, аминогликозидтер); жалпы улық (саңырауқұлаққа қарсы препараттар – полиендер , имидазолдар); қан түзуді тежеу (тетрациклиндер, сульфаниламидтер, левомицетин, хлорамфеникол, оның құрамында сүйек кемігі қызметінің супрессоры - нитробензен бар); тератогенді [аминогликозидтер, тетрациклиндер балалар мен ұрықтың шеміршегін және сүйек дамуын тіс эмалі қалыптасуын бұзады, левомицетин хлорамфеникол - нәрестелерге уытты, олардың бауыр ферменттері толық жетілмеген («синдром серого ребенка»), хинолондар- дамып келе жатқан шеміршек пен дәнекер тініне әсер етеді].

---

Антибиотиктер ятрогенді аурулардың дамуында алдыңғы орын алады. Олардың шығу тегі әр түрлі, көп жағдайда аллергиялық, иммунологиялық, токсикалық және т.б. әсері болады. Сондықтан 6000 – нан астам антибиотиктердің ішінде жүз шақтысы ғана клиникалық практикада қолданыс тауып отыр.

Химиялық құрамына байланысты антибиотиктердің жанама әсерлері де әр түрлі. Бұл терілік, гематологиялық көріністер, бүйректің, бауырдың, асқазан – ішек жолдарының және т.б. зақымдануларына себепкер болуы мүмкін.

Антибиотиктерді ретсіз пайдалану аурудың қоздырғыштарын ғана өлтіріп қоймай қалыпты микрофлораның өкілдерін де қырып жіберіп, нәтижесінде дисбактериозға соқтыруы мүмкін.

Қазіргі уақытта клиницистердің қолдануында антибиотиктер мөлшері жеткілікті, сондықтан жанама әсерлерден сақтану үшін емдік препаратты дұрыс таңдаған жөн.

Асқынудың алдын алу - науқастың белгілі препаратқа қарсы көрсеткіш болса - қолданбауға, бауыр, бүйрек т.б. қызметінің жағдайын бақылауға негізделген.

5.4. Микробтардың антибиотиктерге тұрақтылығы

Антибиотиктерге резистенттіліктің негізгі екі типін ажыратады:

1. Табиғи төзімділік – микроорганизмнің антибиотиктерге сезімталдығының жоқтығы генетикалық қамтамасыз етілген (мысалы вирустардың антибиотиктерге, грам теріс бактериялардың бензилпенициллинге , анаэробты бактериялардың 1 ұрпақтағы цефалоспориндерге тұрақтылығы).

2. Жүре пайда болған резистенттілік бактериялық жасушада болатын мутация нәтижесінде геномдағы өзгерістерге негізделген. Біріншілік төзімділік микроб дақылының кейбір варианттарында антибиотикпен емдеуге дейін байқалады(мысалы кейбір певмококк штамдарының немесе алтынды стафилококктың бензилпенициллинге тұрақтылығы). Екіншілік тұрақтылық микроб антибиотикпен жанасқаннан кейін пайда болып, ары қарай дамып күшейе түседі.

Антибиотик бактерияның өсуін басады, егер ол:

• 
  бактерия жасушасына енсе;
  
• 
  тіршілікте маңызды қызметті атқаратын жасушаішілік құрлыммен қарым – қатынасқа түссе;
  
• 
  функциясын барынша басса бактерия антибиотикке төзімді болады.(жоғарыдағы жағдайлардың тек біреуі ғана орындалмаса да). Бұған келесі биохимиялық механизмдер жауап береді:
  

1.Белсенсіз формасын түзетін антибиотиктің модификацияланылуы.Негізінде бұл ферменттердің, (көбінесе пептидазалардың – В лактамазалардың, ацетилтрансферазалардың, фосфотрансферазалардың, аденилтрансферазалардың) синтезделуі нәтижесінде болады. В – лактамазалар пенициллиннің ß – лактамды сақинасын тарқатады, ацетилтрансферазалар ацетилді топты антибиотиктің функционалды тобына ауыстырады. Мысалы - хлорамфениколдың ацетилхлорафениколға айналуы. Фосфотрансферазалар антибиотиктерге фосфатты топтарды қосу арқылы инактивациялайды. Бұндай модификацияға мысалы, стрептомицин ұшырайды.

---

2.Антибиотик әсер ететін нысананың модификацияланылуы. Мұндай модификацияның мысалы, стрептомицинге сезімтал – Р10 ақуыздарын байланыстыратын және Р8 50S өзгерген ақуызы бар эритромицинге сезімтал - рибосомалардың суббөлшекті кейбір мутанттары болуы мүмкін.

3.Антибиотиктің жасушаға енгіштігінің өзгеруі.Тұрақтылықтың тағы да бір себебі - жасушаға антибиотиктерді өткізбеуді жасайтын мутация болып табылады. Бірақ спецификалық тасымалдаушы механизмнің көмегімен жасушаға антибиотиктер енген кезде, тасымалдаушы спецификалық ақуыз қасиетінің өзгеруімен қамтамасыз етілетін тұрақтылық неғұрлым шынайы болып табылады.

Тұрақтылықтың генетикалық аспектілері. Генетикалық заттың екі еселенуі кезінде микроорганизмнің генетикалық ақпаратының өзгеруіне әкелетін репликацияның қателіктері-мутациялар пайда болуы мүмкін . Мутациялар өте төмен жиілікте өтеді (шамамен 10-ның 10 дәрежесі), және бактерия популяциясындағы тұрақты жасушаларға тиетін бөлшегі көп емес. Егер популяция антибиотиктердің әсерінен өссе, сезімтал бактериялардың өсуі төмендеп, тұрақтылар көбейе береді. Ақырында популяцияның көп бөлігін тұрақты бактериялар құрайды. Бұндай жағдайда антибиотик тұрақты формаларды “басып алды” деп айтады. Антибиотиктерге төзімді бактерия популяцияларының пайда болуы мен таралуы - мутация мен “басып алу’’ әсерлерінің қосылып жасаған құбылыстарының нәтижесі.

Төзімділіктің генетикалық ақпараты бактерия хромосомасындағы ДНҚ немесе цитоплазмадағы ДНҚ – плазмидаларда да болады.

Хромосомалық тұрақтылық рекомбинация арқылы беріледі (конъюгация, трансдукция, трансформация).

Антибиотиктерге тұрақтылық ақпаратты бактерияларға белгілі бір хромосомадан тыс плазмидалар жеткізеді, R – факторлар деп аталады. Олар бактериялардың көптеген түрлерінде кездеседі, және басқа түрдегі бактерияларға беріле алады, мысалы E.coli – ден Shigella – ға немесе керсінше, патогенді не патогенсіз түрлері болсын бола береді . Оларды тұрақтылықтың “қоймасы” болып табылатын және R – факторларды патогенді бактерияларға беретін қалыпты ішек флорасынан табуға болады (Shigella, Vibrio, Klebsiella, Proteus, Hemophilus және басқ.)

---