Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

индукционному курсу, в исследовании ОМЛ 06.06 — по двум. В табл. 7 представлены результаты этого анализа.

Приведенная в табл. 7 информация отчетливо демонстрирует, что частота тяжелых инфекционных осложнений в период индукции ремис сии у больных ОМЛ велика. Во всех трех исследованиях после первого индукционного курса пневмонии были зарегистрированы более чем у 40% больных. Частота их диагностики в разные годы значимо не разли чалась (P > 0,05). А вот частота регистрации септических осложнений и некротической энтеропатии со временем существенно уменьшилась (P < 0,01). Одно из возможных объяснений этого факта — применение в настоящее время более жестких критериев диагностики сепсиса, то есть на первых этапах проведения клинических исследований, по видимому, имела место гипердиагностика этого осложнения. С другой стороны, достоверное уменьшение частоты поражения желудочно кишечного тракта (одной из главных причин возникновения грамотрицательного сепсиса) тоже может объяснить уменьшение числа септических ослож нений. Уменьшение же частоты выявления некротической энтеропатии, по видимому, может быть связано с внедрением четких алгоритмов ди агностики и лечения инфекционных осложнений, что привело к грамот ному назначению антибактериальных препаратов и наверняка уменьши ло число псевдомембранозных колитов. Маловероятно, что снижение частоты некротической энтеропатии было обусловлено применением программ деконтаминации, поскольку их использовали не во всех иссле дованиях, а из препаратов часто назначали триметоприм/сульфаметок сазол (Бисептол) — средство с низкой антимикробной активностью: до ля нечувствительных к нему энтеробактерий составляет 76% [17]. Поми

Таблица 7. Частота и спектр тяжелых инфекционных осложнений, воз никающих в период индукционной терапии

n — число проанализированных случаев; в скобках приведены проценты.

164

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

мо Бисептола, начиная с исследования ОМЛ 95, использовали ципро флоксацин, но частота возникновения некротической энтеропатии оставалась высокой — 40,8 и 27%. В исследовании ОМЛ 06.06, где часто та некротической энтеропатии на первом курсе была незначительной (17,5%), назначение препаратов для деконтаминации вообще не было жестко регламентировано. В этом протоколе подразумевалось прецизи онное назначение антибактериальных препаратов в зависимости от ло кализации очага инфекции и ее клинических проявлений.

Значительная частота грибковых инфекций (30%) в исследованиях ОМЛ 95 и ОМЛ 01.01 может быть объяснена тем, что регистрирова лись не только инвазивные микозы (кандидемия, инвазивный аспер гиллез, хронический диссеминированный гепатолиенальный канди доз), но и поверхностные (кандидозный стоматит, эзофагит, цистит). Реальная частота тяжелых микозов в этих исследованиях неизвестна. А в исследовании ОМЛ 06.06 за период двух курсов индукции частота ин вазивного аспергиллеза составила около 10%, инвазивного кандидо за — 5%. В последние годы произошли изменения в структуре инвазив ных микозов при лейкозах: отмечаются преобладание аспергиллеза над кандидозом и высокий риск развития аспергиллеза в период индукции ремиссии. Частота развития инвазивного аспергиллеза при ОМЛ, по результатам разных исследований, составляет от 6 до 12%, при этом 43—54% всех зарегистрированных случаев приходятся на период ин дукции ремиссии [18, 19]. Так, в многоцентровом исследовании SEIFEM 2004, проведенном в Италии (анализ по 3012 больным), часто та инвазивного аспергиллеза была 7,1%, а инвазивного кандидоза — 4,4% [20]. Зарегистрированная нами частота инвазивных микозов впол не сопоставима с результатами других многоцентровых исследований, требует прецизионного диагностического мониторинга этих инфекций и является поводом для внедрения профилактики препаратами, актив ными в отношении мицелиальных грибов, в отделениях, где частота их выявления составляет 10% и более.

В исследовании ОМЛ 06.06 обращает на себя внимание значительная доля тяжелых осложнений после второго курса индукции НАМ: он прак тически аналогичен по профилю осложнений первому индукционному курсу. Мы, к сожалению, не владеем информацией о частоте инфекци онных осложнений после второго курса индукции в предшествующих исследованиях, но она должна быть меньше — хотя бы потому, что дли тельность нейтропении была на неделю короче. Следует также отметить, что в исследовании ОМЛ 06.06 частота столь тяжелых осложнений, как пневмония, сепсис и некротическая энтеропатия, оставалась высокой и после проведения третьего курса химиотерапии (29, 23 и 14% соответст венно). Именно тяжесть инфекционных осложнений при выполнении протокола высокодозной химиотерапии заставляет пересматривать под ходы нашей исследовательской группы к программам второго курса ин дукции и курсов консолидации.

Косвенными критериями оценки токсичности и выполняемости про водимого исследования являются число участвующих гематологических

165

Острые лейкозы

центров и число включаемых ими больных. Так, в первом исследовании (ОМЛ 92) принимал участие 21 гематологический центр с 22 гематоло гическими отделениями из 13 городов России; во втором исследовании (ОМЛ 99) — 21 гематологический центр с 23 гематологическими отделе ниями из 15 городов; в третьем исследовании (ОМЛ 01.01) — 30 гемато логических центров с 33 гематологическими отделениями из 24 городов. В последнем исследовании (ОМЛ 06.06) число центров участников уменьшилось более чем вдвое (14 центров с 17 отделениями из 13 горо дов): это свидетельствует о том, что предложенный протокол с большим трудом воспроизводится в региональных центрах (удорожание стоимо сти лечения за счет увеличения дозы цитарабина, увеличения объема трансфузий и антимикробной терапии). Еще более значимым показате лем является число больных, включенных в исследования координаци онным центром и регионами: 48,2% больных (n = 66) всего исследования ОМЛ 06.06 (n = 137) были пролечены в ГНЦ РАМН (сейчас МЗСР РФ) в сравнении с 19,7% в ОМЛ 92, 19,9% в ОМЛ 95 и 27,9% в ОМЛ 01.01. Ос новной причиной таких показателей мы считаем избыточную агрессив ность выбранного протокола лечения больных ОМЛ при отсутствии в нашей стране как адекватного обеспечения необходимыми компонента ми терапии острых лейкозов, так и достаточного опыта по проведению высокодозных программ лечения.

Подводя итоги четырех многоцентровых исследований, мы пришли к выводу, что долгосрочные результаты лечения ОМЛ практически не изме нились несмотря на значительную интенсификацию терапии. Остается высокой летальность в период индукционного лечения и в постремисси онный период. Причиной этого служат тяжелые инфекционные осложне ния, развивающиеся в период миелотоксического агранулоцитоза. Значи тельная частота развития инвазивного аспергиллеза в период индукцион ного лечения, которая была зарегистрирована, заставляет как пересматри вать программы химиотерапии, так и решать вопросы профилактики этого грозного осложнения. К сожалению, за последние годы уменьши лось число центров участников многоцентрового исследования, как мы полагаем, в основном вследствие избыточной агрессивности используе мых протоколов лечения. Проведенный анализ создал основу для разра ботки нового протокола лечения ОМЛ, в котором была предпринята по пытка учесть весь опыт прежних исследований и соблюсти баланс между токсичностью и эффективностью лечения, не претендуя на радикальное изменение долгосрочных показателей выживаемости больных ОМЛ.

Помимо токсичности программ лечения ОМЛ была проанализирова на эффективность различных вариантов постремиссионного лечения (по опыту российских исследований и литературным данным) у всех больных, в том числе у больных с определенными цитогенетическими аномалиями. Рассмотрен вопрос о необходимости применения цитара бина в высоких или средних дозах и антрациклиновых антибиотиков в высоких дозах, обсуждено оптимальное число высокодозных курсов, подчеркнута роль трансплантации аллогенных кроветворных клеток в первой полной ремиссии заболевания.

166

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

В течение последних 10 лет, после публикации исследовательской группы CALGB, считается, что больным ОМЛ, особенно с благоприят ными хромосомными аберрациями и нормальным кариотипом, следует проводить консолидацию цитарабином в высоких дозах, поскольку в этом случае безрецидивная выживаемость значительно превышает тако вую при использовании стандартных (100 и 400 мг/м2) доз препарата [21] (табл. 8).

Таблица 8. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных ОМЛ с различным кариотипом в зависимости от дозы цитарабина, использо ванной в курсах консолидации

CBF группа — больные, у которых определялись аномалии генов, кодирующих CBF (core binding factor), то есть inv(16) и t(8;21); NK — нормальный кариотип. Звездочками отмечены статистически значимые различия.

Как видно из представленных данных, у больных с благоприятными хромосомными аберрациями увеличение дозы цитарабина до 3 г/м2 по вышает пятилетнюю безрецидивную выживаемость с 16 до 78%, а у боль ных с нормальным кариотипом — с 20 до 40%. В то же время у больных с иными изменениями кариотипа увеличение дозы цитарабина не изме няет долгосрочных результатов.

В дальнейшем исследовательская группа CALGB продемонстрирова ла, что применение трех курсов консолидации цитарабином в высоких дозах (HDAC) в сравнении с одним курсом увеличивает общую и безре цидивную выживаемость больных с inv(16) и t(8;21) [22, 23]. Кривые вы живаемости представлены на рис. 5 и 6.

Рисунок 5. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных ОМЛ с inv(16) в зависимости от числа курсов цитарабина в высоких дозах.

167

Острые лейкозы

Рисунок 6. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных ОМЛ с t(8;21) в зависимости от числа курсов цитарабина в высоких дозах.

Результаты длительного наблюдения за больными с этими хромосом ными аномалиями показали, что пятилетняя безрецидивная выживае мость составляет среди них 78%, а десятилетняя — 50—60%. Согласно ре зультатам недавно завершенного российского многоцентрового иссле дования ОМЛ 06.06, в котором использовали четыре курса консолида ции с высокими дозами цитарабина, трехлетняя общая выживаемость больных с благоприятными и промежуточными по прогнозу аномалия ми кариотипа составляет 60%, что соответствует показателям CALGB (рис. 7).

Рисунок 7. Общая выживаемость больных ОМЛ в исследовании ОМЛ 06.06 в зависимости от аномалий кариотипа (0 — благоприятные; 1 — промежуточ ный прогноз; 2 — плохой прогноз).

Приведенные результаты вполне оптимистичны, но, как указывалось выше, выполняемость этого протокола в региональных гематологиче ских центрах была крайне низка. Фактически — это результаты лечения больных в одном высокоспециализированном центре, которые не могут быть перенесены на все гематологические отделения нашей страны. Следует напомнить, что реализуемость протокола CALGB также была невысокой — 56%.

В конце 1990 х гг. другие исследовательские группы поставили под сомнение необходимость применения цитарабина в высоких дозах и не

168