Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

Центры, постоянно принимающие участие в проводимых протоко лах, должны сообщать информацию об умерших пациентах, включен ных в протокол, по поводу которых им не удалось связаться с координа ционным центром в течение 8 дней до момента их гибели.

Описание протокола

Терапия ATRA начинается с момента установления диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Препарат принимается в дозе 45 мг/м2 в су тки. На второй, четвертый, шестой и восьмой день от начала курса вво дится идарубицин в дозе 12 мг/м2, затем продолжается терапия ATRA до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней). После завершения индукции проводят три курса консолидации (два — с идарубицином и один — с митоксантроном), каждый из них — с ATRA в течение 15 дней.

Молекулярный мониторинг является обязательным условием протокола и обеспечивает 80% эффективность лечения.

Программы лечения

Индукция

272

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

Поддерживающая терапия

Препараты, используемые в протоколе

Полностью транс'ретиноевая кислота или ATRA (третиноин) выпуска ется компанией «Хоффманн Ля Рош» (коммерческое название — Ве саноид).

Ретиноиды (синтетические и естественные) являются производны ми витамина А (ретинола), который принимает участие во многих физиологических процессах — рост, зрение, репродуктивная функ ция, дифференцировка эпителиальных клеток, иммунологические реакции. Пищевым источником ретинола служат каротины овощей и ретиниловые эфиры животных тканей, каждый из которых затем в эпителии кишечника превращается в ретинол. Путем внутриклеточ ного окисления ретинол преобразуется в полностью транс ретиное вую кислоту.

После приема внутрь разовой дозы 45 мг/м2 ATRA в плазме реги стрируется пиковая концентрация 1 мкг/мл. ATRA быстро выво дится из плазмы с периодом полураспада меньше одного часа. Ме таболизируется ATRA путем окисления и затем глюкуронизации в печени. В метаболизме препарата принимает участие цитохром Р450, что доказывается повышением плазменной концентрации ATRA после использования ингибиторов цитохрома Р450 (например, ке токоназол, флуконазол, итраконазол, вориконазол). Всасывание ретиноидов зависит от приема пищи: лучшее всасывание и более высокая концентрации в плазме определяются, если препарат при нимают одновременно с пищей, содержащей большое количество жиров.

Идарубицин — антрациклиновый антибиотик (производное). Цито токсичны и сам препарат, и его активный метаболит — идарубицинол. Метаболизм в основном осуществляется в печени. Максимальная кон центрация идарубицина достигается через несколько минут после внутривенного введения, затем в течение получаса снижается в два раза, после чего наступает вторая медленная фаза выведения и концен трация повторно снижается в два раза через 2—27 часов. Период полу выведения идарубицина в целом занимает от 10 до 30 часов. Макси мальная концентрация активного метаболита (идарубицинола) в плаз ме, составляющая 7—10 нг/мл, достигается через 3—8 часов после вве

273

Острые лейкозы

дения идарубицина; период полувыведения идарубицинола составляет 36—73 часа. Механизм действия связан с непосредственным включе нием в молекулу ДНК, ингибированием топоизомеразы II и образова нием свободных радикалов, что ведет к разрывам нитей ДНК. Липо фильный препарат, проникает через гематоэнцефалический барьер. Официнальные препараты — см. Государственный реестр лекарствен ных средств (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx).

Обязательные исследования при проведении протокола

До начала лечения

Гемограмма.

Миелограмма.

Цитохимическое исследование.

Цитогенетическое исследование1.

FISH1.

Молекулярно биологическое2.

Биохимический анализ крови.

Коагулограмма, тромбоэластограмма.

Рентгенография грудной клетки.

ЭКГ, ЭхоКГ (обязательно!).

УЗИ органов брюшной полости.

КТ головы (особенно у больных с кровоизлияниями в склеры, глаз ное дно).

Осмотр глазного дна.

Во время лечения

Гемограмма (особенно число лейкоцитов!) — ежедневно до констата ции ремиссии. Развернутая лейкоцитарная формула — через день два.

Коагулограмма — ежедневно, при необходимости — 2 раза в день, от первого дня терапии до купирования геморрагического синдрома, за тем — 2—3 раза в неделю до достижения ремиссии.

Биохимический анализ крови — минимум 2 раза в неделю. Пункция костного мозга — на 28—30 й день терапии (45, 60, 90 й день, если ремиссия не достигнута раньше). Следует помнить, что раннее выполнение костномозговой пункции может дать оши бочные результаты — процент бластных клеток может быть увеличен. Оптимальное время пункции — при полном восстановлении показа телей периферической крови (на 35—40 й день от начала терапии). Если достигнута ремиссия, пункция костного мозга осуществляется перед каждым курсом консолидации и затем — перед каждым четным курсом поддерживающего лечения.

1 Если в клинике нет возможности выполнить цитогенетическое исследование, диагноз должен быть подтвержден в референс лаборатории.

2 До начала терапии для определения мРНК PML/RARa в референс лаборатории следует привозить образцы либо костного мозга, либо периферической крови.

274

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

Во время пункции костного мозга перед первым курсом консолида ции (или в момент констатации ремиссии), перед третьим курсом консолидации, перед каждым вторым курсом поддерживающей тера пии и затем один раз в полгода в течение 2 лет после окончания лече ния материал отправляется для мониторинга минимальной остаточ ной болезни. Плановое цитогенетическое исследование выполняется в момент диагностики, в момент достижения ремиссии и в момент снятия с терапии.

Молекулярный мониторинг следует выполнять один раз в 2 месяца на любом этапе лечения ОПЛ (особенно у больных из группы высокого риска — лейкоцитов более 10 × 109/л).

При подъеме температуры выше 38,5°С, одышке выполняется КТ грудной клетки, обязательно — при подозрении на развитие ретино идного синдрома.

Кислотно щелочное состояние — при малейших признаках дыха тельной недостаточности, в случае присоединения одышки — дважды в день.

При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загружен ности на фоне терапии ретиноидами выполняется КТ головы, люм бальная пункция после КТ (если позволяет число тромбоцитов).

Папулезные высыпания на коже — биопсия кожи. ЭхоКГ после каждого курса химиотерапии.

Группы риска (в зависимости от лабораторных показателей) [11]

Тактика индукционной терапии

Всем больным назначается аллопуринол (300 мг/м2) в первые часы диагностики острого лейкоза. Объем вводимой жидкости (физиологиче ский раствор, раствор глюкозы, СЗП, криопреципитат, альбумин при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может со ставлять около 3 литров. Однако следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может увеличить риск развития легочных осложнений.

Терапия ATRA должна начинаться при первом подозрении на ОПЛ (!), даже до верификации диагноза молекулярно'генетическими методами. ОПЛ — это ургентная ситуация.

Индукционная терапия начинается с назначения ATRA в дозе 45 мг/м2 в день. Длительность приема препарата составляет минимум 30 дней (при необходимости длительность может быть увеличена до 40— 45 дней).

275

Острые лейкозы

Первое введение идарубицина по программе AIDA выполняется на 2 й день от начала приема ATRA, следующие введения — на 4, 6, 8 й дни курса.

Введение антрациклиновых антибиотиков осуществляется всем больным, независимо от наличия у них кардиологического анамнеза — стенокардии, инфаркта миокарда, нарушений ритма. На фоне адекват ной сопроводительной терапии индукционный курс проводится полно стью. Идарубицин может быть введен менее 4 раз только при снижении сократительной функции миокарда на 60% и более.

Если число лейкоцитов превышает 10 × 109/л, может быть назначен дексаметазон в дозе 4 мг в день для профилактики ретиноидного син дрома.

При гиперлейкоцитозе использование гидроксимочевины у больных ОПЛ противопоказано: возможны угрожающие жизни геморрагические осложнения.

При критических гиперлейкоцитозах (более 90—100 × 109/л) противо показано и использование лейкаферезов: это повышает риск развития тяжелого ДВС синдрома.

Для купирования осложнений на фоне начала химиотерапии при ги перлейкоцитозе важно проводить плазмообмены.

Если на момент диагностики имеются тяжелые геморрагические ос ложнения, контрольная люмбальная пункция не выполняется.

Лечение по указанной схеме начинается и в тех случаях, когда диагноз ОПЛ сомнителен (необходимо подтверждение с помощью цитогенети ческого и молекулярного исследований). Если нет возможности под твердить диагноз ОПЛ (не выполнены цитогенетические и молекуляр ные исследования), но морфологически ОПЛ высоковероятен, то тера пия ATRA продолжается и больного анализируют в группе цитогенети чески недоказанного ОПЛ. Если диагноз ОПЛ не был подтвержден, то есть не были выявлены транслокация t(15;17) и химерный ген PML/RARa, терапия по программе AIDA может быть прекращена и боль ной переводится на программу лечения миелоидных лейкозов (7 + 3).

В первые 5—7 дней (в среднем) терапии под контролем коагулограм мы используют большие объемы СЗП (до 2 литров в сутки); с учетом воз можности объемной перегрузки и гипофибриногенемии рекомендуется применять криопреципитат; при признаках гиперкоагуляции (тромбо флебиты, тромбозы — что встречается намного реже, чем кровотечения) могут быть назначены небольшие дозы гепарина (12 ед в сутки). Число

тромбоцитов надо обязательно поддерживать на уровне не менее 50 на протяжении всего периода индукции.

Нередко при переливании значительных объемов жидкости у боль ных развивается перегрузка малого круга кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ретиноидного синдрома, поэтому необ ходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, в/в введение нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.

Доза ATRA составляет 45 мг/м2 в день внутрь, ее можно разделять на два приема: утром и вечером после еды (желательно с определенным со

276