Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

держанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней, но не более 60 дней).

Ежедневно выполняется анализ крови (число лейкоцитов!), лейкоци тарная формула подсчитывается через день. При появлении в формуле периферической крови большого процента миелоцитов, юных, палоч коядерных форм (дифференцирующиеся опухолевые клетки) на фоне продолжающегося приема ATRA высока вероятность развития ретино идного синдрома. Кроме того, на 7—14 й дни после последнего введения идарубицина на фоне постепенного увеличения числа лейкоцитов не редко определяются морфологически аномальные клетки (опухолевые промиелоциты, бластные клетки), которые не свидетельствуют о рези стентности острого лейкоза, а отражают этапы программированной кле точной гибели.

На фоне терапии ATRA возможно развитие следующих побочных эф фектов.

Головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные сим птомы (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига), нистагм.

Тошнота, рвота (развитие панкреатита).

Температура, которая может как быть субфебрильной, так и подни маться до 40°С. При отмене ATRA температура нормализуется в сред нем через 24 часа. В некоторых случаях, когда есть трудности в диф ференциальной диагностике природы лихорадки — инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1—2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ретиноидного синдрома.

Кожный зуд, сухость кожи и слизистых.

Боли в костях.

Отеки.

Специфические инфильтраты (подобные лейкемидам) в коже, на глазном дне.

Появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе).

Повышение активности аминотрансфераз.

Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения ATRA, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгетиками, можно вводить не большие дозы дексаметазона (4—8 мг/сут в/в, за 1—2 раза), но длитель ность его назначения должна быть небольшой (максимум 7 дней). При со хранении головных болей можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.

При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемиче ской природы и связи с введением ATRA) целесообразно выполнить: 1) КТ или МРТ головы (для выявления кровоизлияния); 2) люмбальную пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (перели вание тромбоконцентрата) для исключения нейролейкемии, инфекци онного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др.).

Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (ув лажняющий крем, полоскания), кожный зуд — десенсибилизирующими

277

Острые лейкозы

средствами, при тяжелых проявлениях кожного зуда (очень редкая си туация) назначают небольшие дозы глюкокортикоидных гормонов (преднизолон, 10—15 мг/сут внутрь в течение 1 дня). Нельзя использо вать терфенадин и астемизол.

Повышение активности аминотрансфераз, изменения в анализах мо чи (за исключением значительной протеинурии — более 1 г/л) не требу ют какого либо терапевтического воздействия, кроме постоянного кон троля. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть прояв лением ретиноидного синдрома или очень редким побочным эффектом. Ретиноидный синдром купируют назначением дексаметазона; если есть изолированная протеинурия, можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.

Высокая температура без очевидного очага инфекции при отсутствии других побочных явлений может быть первым признаком развития рети ноидного синдрома и должна жестко контролироваться (выполняется тщательный поиск инфекционного очага — катетер, парапроктит, ин фильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рент генологический [КТ] контроль легочной ткани, проводятся посевы кро ви из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т. д.).

Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, возникаю щий при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспер гиллеза, особенно в условиях длительного применения широкого спек тра антибактериальных средств по поводу высокой температуры и назна чения дексаметазона при подозрении на ретиноидный синдром.

При малейших признаках ретиноидного синдрома — 1) фебрильная лихо радка без признаков инфекции; 2) дыхательная недостаточность ± крово харканье; 3) прибавка в весе (5 кг, за счет отеков); 4) рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на респираторный дистресс синдром; 5) плевральный или перикардиальный выпот; 6) артериальная гипотен зия; 7) острая почечная недостаточность — немедленно назначается декса' метазон, по 20 мг (или 10 мг/м2) в/в 2 раза в сутки в течение 3 дней, с доста точно быстрой отменой впоследствии (оптимальная продолжительность введения дексаметазона — 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых) [12].

При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недос таточности диагноз ретиноидного синдрома не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона оправдано. Частота назначе ния дексаметазона в исследованиях никогда не совпадает с частотой раз вития ретиноидного синдрома.

Развития ретиноидного синдрома можно ожидать как в первые дни приема ATRA, так и после завершения курса индукции идарубицином на фоне продолжающегося приема ATRA, на выходе из агранулоцитоза, да же при низком уровне лейкоцитов (например, менее 2 × 109/л). Частота диагностики ретиноидного синдрома зависит от программы лечения и диагностических критериев, варьируя от 2 до 50%. На программе AIDA она составляет 25% [12].

Выделяют ретиноидный синдром средней тяжести — два три симпто ма (в среднем у 50% больных) и тяжелый — 4 симптома и более (в среднем

278

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

у 50% больных). Выделяют также ранний (до 7 дней, примерно у 54% боль ных) и поздний ретиноидный синдром (8—14 й дни — у 5%, 15— 30 й дни — у 36%, 31—46 й дни — у 5%), которые различаются летально стью: 36 и 9% соответственно [12].

При тяжелом ретиноидном синдроме (требующем ИВЛ) ATRA должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).

У больных ОПЛ после курса химиотерапии наблюдаются две волны выхода из агранулоцитоза. Первую контрольную пункцию костного мозга следует выполнять не ранее завершения второй волны выхода, в среднем на 30 й день после окончания курса химиотерапии. Более ранний анализ пунктата костного мозга может дать ложный, завышенный процент бласт ных клеток — продолжающих дифференцироваться опухолевых клеток, которые через 7—10 дней полностью исчезнут из костного мозга.

Таким образом, первая контрольная пункция костного мозга осуще ствляется на 30 й день после последнего введения идарубицина (то есть на 36—40 й день от начала курса) или при восстановлении показателей периферической крови — на 45, 60 й дни.

Профилактика нейролейкемии у больных из группы низкого и про межуточного риска, то есть если исходное число лейкоцитов не превы шало 10 × 109/л, не проводится. При исходном лейкоцитозе более 10 × 109/л (группа высокого риска) выполняются пять люмбальных пунк ций (с введением трех препаратов) в период индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца.

Тактика в период постремиссионной терапии

После констатации полной ремиссии (в среднем на 40 й день от нача ла курса или 30 й день после последнего введения идарубицина) и пол ного восстановления показателей периферической крови проводят пер вый курс консолидации: идарубицин в дозе 5 мг/м2 в 1—4 й дни в сочета нии с ATRA.

Проведение первого курса консолидации может быть отложено на неделю в связи с осложнениями.

Второй курс консолидации проводится с митоксантроном в дозе 10 мг/м2 в течение 5 дней на фоне приема ATRA, которую применяют в 1—15 й дни курса. Длительность глубокой нейтропении после этого кур са составляет 12—14 дней. Больным старше 55 лет митоксантрон вводится

в течение трех дней.

Третий курс консолидации выполняют с идарубицином в дозе 12 мг/м2 в 1 й день на фоне приема ATRA, которую применяют в 1— 15 й дни курса.

Последовательность выполнения второго и третьего курсов консоли дации может быть изменена в зависимости от наличия осложнений и со матического статуса больного (только для больных, у которых молеку лярная ремиссия была получена после индукции или первого курса кон солидации).

279

Острые лейкозы

Интервал между курсами консолидации составляет 28—30 дней (мак симальный интервал — после 5 дневного курса митоксантрона — 45 дней).

Первый и третий курс консолидации могут выполняться в амбулатор ных условиях.

Контрольные пункции костного мозга выполняют перед вторым и третьим курсом консолидации.

Достижение молекулярной ремиссии после третьего курса консоли дации считается обязательным. При ее отсутствии после консолидации необходимо рассмотреть вопрос о возможности выполнения ТКМ. Во прос о проведении аллогенной ТКМ должен рассматриваться также у больных с молекулярным рецидивом ОПЛ, резистентным к цитостати ческому и биологическому воздействию.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия меркаптопурином в дозе 50 мг/м2 внутрь 1 раз в сутки постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в/в 1 раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. Один раз в три месяца принимается ATRA в тече ние двух недель (1—15 й дни).

При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный мониторинг числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови. При снижении числа лейкоцитов менее 3 × 109/л и/или тромбоцитов ме нее 50 × 109/л доза меркаптопурина уменьшается в 2 раза. При снижении числа лейкоцитов менее 2 × 109/л и/или тромбоцитов менее 30 × 109/л до за меркаптопурина уменьшается еще раз вдвое (например, 1 таблетка 50 мг через день). При числе лейкоцитов менее 2 × 109/л уменьшается в 2 раза и доза метотрексата. При стабилизации и увеличении показателей дозы препаратов вновь увеличиваются.

Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выпол няют молекулярный мониторинг.

Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были опре делены молекулярные рецидивы.

При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ре зультат ПЦР или сочетание позитивных результатов ПЦР и FISH), воз никшего на фоне поддерживающего лечения, терапия изменяется.

Всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необхо димо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осущест вления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Ти пирование неродственных доноров и обсуждение вопроса о реализации неродственной ТКМ должны проводиться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве.

Если рецидив ранний (констатирован до года полной ремиссии), то целесообразно провести курс химиотерапии (ATRA и 7 + 3 с идарубици

280