Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

С медицинской точки зрения необходимости прерывать беремен ность на более поздних сроках, начиная со II триместра, нет. Более того, риск этой процедуры превышает риск проведения химиотерапии: веро ятность массивного кровотечения, реальный очаг инфекции, отсрочка начала индукционного курса химиотерапии, а также этическая пробле ма — гибель плода. После формирования основных органов плода и пла центы (после 12 недель беременности, во II триместре), когда между ма терью и плодом возникает естественный биологический барьер для ле карственных препаратов, проведение химиотерапии в полном объеме не только возможно, но и необходимо [1]. При цитостатической терапии во II и III триместрах риск пороков развития плода (1,3—3%) не превышает таковой в популяции (3,1%) [39].

Однако проведение химиотерапии на поздних сроках (близких к ро дам) может вызвать у плода и, следовательно, у новорожденного транзи торную нейтропению и тромбоцитопению. У новорожденных возможны инфекционные и геморрагические осложнения. Неблагоприятные эф фекты химиотерапии во II—III триместрах могут проявляться снижени ем веса ребенка при рождении и задержкой внутриутробного развития, а также быть причиной преждевременных родов, нарушения функцио нального развития ребенка и других осложнений вплоть до антенаталь ной гибели плода [40]. В то же время наблюдение за детьми, подвергши мися внутриутробному воздействию противоопухолевых препаратов, показало, что они не влияют на физическое, психоневрологическое раз витие, фертильность, вероятность возникновения онкологических забо леваний [41].

Вопрос о родоразрешении до начала химиотерапии встает лишь на поздних сроках беременности (35—40 недель), причем подчас в экстрен ном порядке, если существует реальная угроза гибели плода (отслойка плаценты, маточное кровотечение, признаки асфиксии плода, его внут риутробной гибели и т. д.) [1].

В нашей клинике родоразрешение в дебюте острого лейкоза до начала химиотерапии было выполнено 7 больным (4 — с ОМЛ, 2 — с ОПЛ, 1 — с ОЛЛ), на сроке 36—39 недель (медиана — 38 недель). Всем им через 1—35 дней (медиана — 7 дней) было начато проведение индукционной полихимиотерапии в полных дозах.

Если срок беременности составляет 12—34 недели, нужно проводить химиотерапию по стандартным программам лечения ОМЛ, ОПЛ и ОЛЛ взрослых и, как уже говорилось, без снижения доз цитостатических пре паратов, что определяется необходимостью как можно быстрее достичь полной ремиссии острого лейкоза (после первого курса!).

Лечение острого лейкоза (1—4 курса химиотерапии, медиана — 1 курс) на фоне беременности на сроках 14—34 недели (медиана — 24 недели) в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ проведено 23 больным (12 — с ОМЛ, 2 — с ОПЛ, 9 — с ОЛЛ). У 10 из 22 больных (45,5%) при проведении индукционного курса химио терапии в полных дозах к моменту родоразрешения была достигнута полная ремиссия острого лейкоза (одной больной на момент написания

365

Острые лейкозы

протокола еще проводилась индукционная химиотерапия). У 12 из 22 па циенток (54,5%) родоразрешение выполнялось вне ремиссии — либо по срочным показаниям на фоне продолжающегося индукционного курса химиотерапии, либо при резистентности ОЛ.

Стоит отметить, что успешное лечение беременных женщин с диаг нозом острый лейкоз не является прерогативой крупных федеральных учреждений. Результаты воспроизводимы и в региональных центрах. В рамках Научно исследовательской группы гематологических центров России при консультативной поддержке ГНЦ за последние 9 лет прове дено лечение острого лейкоза на фоне беременности пяти больным: в Областном гематологическом центре г. Екатеринбурга (зав. отд. к. м. н. Т. С. Константинова) — трем больным (2 — с ОМЛ, 1 — с ОПЛ), в гемато логическом отделении ОКБ г. Кургана (зав. отд. Л. А. Мазурок) — одной больной с ОПЛ, в гематологическом отделении ОКБ г. Тулы (зав. отд. к. м. н. Е. М. Володичева) — одной больной с ОЛЛ. У всех пациенток на фоне программной химиотерапии была достигнута полная ремиссия. Четверо живы и в полной ремиссии, в одном случае зарегистрирована смерть в полной ремиссии ОЛЛ [1].

При проведении химиотерапии в полных дозах результаты лечения беременных с ОЛ не отличаются от таковых в данной возрастной груп пе — по данным ГНЦ, частота достижения ремиссии у этой категории больных составляет 72%. В целом частота достижения ремиссии при ОМЛ и ОПЛ — 81,3 и 80% (с ранней летальностью 6,2 и 20% и резистент ностью 2 и 0% соответственно) — выше, чем при ОЛЛ (60, 20 и 20% соот ветственно). В настоящее время живы 12 из 37 наших больных (32,4%); период наблюдения составляет от 4 недель до 13 лет.

Среди больных, находившихся на лечении в ГНЦ, которым на фоне беременности проводилась индукционная полихимиотерапия, у двоих была констатирована антенатальная гибель плода на сроке беременно сти 30 и 32 недели. Из 27 больных на сроке беременности 30—39 недель (медиана — 36 недель) у 12 произошли самостоятельные роды, 15 паци енткам было выполнено кесарево сечение. Один ребенок погиб от пнев монии на первой неделе жизни, остальные дети живы (6 месяцев — 22 го да) и здоровы. Нами замечен курьезный феномен: у пациенток, страдаю щих ОМЛ, чаще рождаются мальчики (83%), а ОЛЛ — девочки (63%), причем эти различия статистически достоверны (р = 0,01).

Таким образом, результатом двадцатилетнего опыта лечения бере менных с острыми лейкозами в ГНЦ МЗСР РФ стал протокол терапевти ческой тактики, четко регламентирующий алгоритмы принятия реше ний в этой непростой клинической ситуации.

Алгоритм диагностики острого лейкоза на фоне беременности

Диагностика ОЛ у беременных ничем не отличается от таковой у ос тальных больных и выполняется в полном объеме. Только четкая диагно

366

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

стика варианта лейкоза (морфология, цитохимия, иммунофенотипиро вание, цитогенетическое, молекулярное исследования) позволяет рас считывать на высокую эффективность терапии. Необходимо выполнить пункцию костного мозга, безопасность которой у беременных была не однократно подтверждена. Люмбальная пункция с исследованием спин номозговой жидкости для исключения лейкемического поражения ЦНС и профилактики нейролейкемии также в подавляющем большинстве случаев осуществима.

Тактика ведения беременных зависит от времени установления диаг ноза ОЛ, его варианта и срока беременности. Возможны следующие ва рианты сочетания лейкоза и беременности: впервые выявленный во вре мя беременности ОЛ, рецидив ОЛ во время беременности, беременность в полной ремиссии ОЛ. Развернутая картина лейкоза, независимо от то го, первичный это процесс или рецидив, требует немедленного начала специальной терапии. Беременность в полной ремиссии ОЛ после пре кращения лечения в целом ведется как у здоровых женщин.

Лечение острых миелоидных лейкозов при беременности

При диагностике миелоидного варианта острого лейкоза индукцион ное лечение осуществляется по стандартной программе 7 + 3.

Даунорубицин при беременности является антрациклином выбора, при этом его доза должна быть высокой — 60 мг/м2 в сутки (общая доза за курс 180 мг/м2). Даунорубицин в дозе 45 мг/м2, как уже говорилось, мало эффективен. По данным ГНЦ, при использовании даунорубицина в дозе 45 мг/м2 ни у одной больной после первого курса полной ремиссии полу чено не было [5]. Можно использовать идарубицин, 12 мг/м2/сут, — он столь же эффективен, как высокие дозы даунорубицина; однако этот препарат вследствие липофильности проникает через плацентарный барьер, и потому должен оставаться в резерве (например, на случай от сутствия ремиссии после первого курса с даунорубицином).

Объем инфузионной нагрузки перед курсом и во время курса химио терапии рекомендуется увеличить в соответствии с общими рекоменда циями при лечении ОЛ. Использование аллопуринола не рекомендуется.

Применение гидроксимочевины (Гидреа) при беременности противопо казано. Поэтому при выявлении в дебюте ОМЛ гиперлейкоцитоза (более 100 × 109/л) следует рассмотреть возможность проведения лейкаферезов для предотвращения лейкостазов и уменьшения объема опухолевой мас сы перед началом цитостатического воздействия.

Если нет возможности выполнить лейкаферезы, то цитостатическое воздействие необходимо начать только с цитарабина, предусмотреть плазмаферезы (в объеме 1 л) с замещением альбумином, СЗП (в меньшей степени физиологическим раствором) в интервале между введениями цитарабина, а введение антрациклинов перенести на конец курса.

Дозы цитостатических препаратов вводят в полном объеме из расчета на площадь поверхности тела (рост и вес до беременности).

367

Острые лейкозы

Сопроводительная терапия (трансфузионная заместительная терапия компонентами крови, антибиотикотерапия) выполняется в полном объ еме с учетом разрешенных к использованию при беременности препара тов.

После выполнения первого индукционного курса химиотерапии кон трольную пункцию костного мозга выполняют в обычные сроки — на 21—28 й день после курса.

При достижении полной ремиссии необходимое число курсов консо лидации определяется сроком беременности. Следует рассчитывать вре мя выполнения курсов таким образом, чтобы между последним курсом и родами был промежуток как минимум 2 недели. Роды желательно плани ровать на сроке 35—37 недель.

Временной интервал между родами и началом следующего курса хи миотерапии должен составлять как минимум (!) 3 недели. В эти сроки отмечается глубокий иммунодефицит, и раннее начало курса химиоте рапии будет сопровождаться тяжелыми инфекционными осложнения ми.

Максимально допустимый интервал между курсом химиотерапии пе ред родами и послеродовым курсом может составлять 5 недель. Если не обходимо увеличить интервал между этими курсами, то в межкурсовой период можно рекомендовать проведение пятидневного курса интерфе рон α + ATRA (И + А) (интерферон α, 3 млн ед п/к в 1, 3 и 5 й дни, Веса ноид, 45 мг/м2 внутрь в 1—5 й дни). Например: через 2—3 недели после родов проводят курс И + А, а еще через 3 недели — курс химиотерапии (интервал без химиотерапии в этой ситуации составляет около 7—9 не дель — 2—3 недели до родов и 5—6 недель после них).

В случае если ремиссия не получена, тактика лечения зависит от сте пени уменьшения опухолевой массы и срока беременности.

Если после первого курса индукции произошло существенное сниже ние процента бластных клеток (менее 15% в костном мозге), следует по вторить аналогичный курс химиотерапии (если позволяет срок беремен ности — не более 36 недель). Если срок превышает 36 недель, то лучше запланировать родоразрешение, а затем провести курс химиотерапии.

Если срок беременности менее 34 недель и после первого курса хи миотерапии процент бластных клеток увеличился, остался прежним или снизился лишь на 20%, то можно предусмотреть интенсификацию терапии. Интенсификацию можно осуществить в рамках программы 7 + 3 (замена даунорубицина на идарубицин в дозе 12 мг/м2). Однако при очевидной рефрактерности может встать вопрос о выполнении программы НАМ (цитарабин в высоких дозах с митоксантроном) в ус ловиях интенсивной сопроводительной терапии. Для решения этого вопроса необходимо связаться с координационным центром.

Если срок беременности 34 недели и более, ремиссия не достигнута и имеется необходимость интенсификации, то лучше запланировать родо разрешение (обязательно обсудив с неонатологами возможность выха живания новорожденного), а потом провести запланированный индук ционный курс химиотерапии.

368

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

После родоразрешения программа химиотерапии не отличается от программы лечения ОМЛ у остальных больных. В зависимости от факто ров риска могут применяться курсы с высокодозным цитарабином, мо жет быть запланирована трансплантация аллогенного или аутологично го костного мозга. Общая продолжительность лечения ОМЛ (вне ТКМ) составляет 1 год.

Рисунок 1. Схема выбора терапевтической тактики при ОМЛ и беременно сти.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза при беременности

Препарат АTRA (третиноин, Весаноид), являющийся неотъемлемой частью терапии ОПЛ, при назначении в I триместре беременности спо собен вызывать ретиноидную эмбриопатию; риск тератогенного дейст вия составляет 85% (тяжелые неврологические и сердечно сосудистые осложнения), а в сочетании с химиотерапией значительно повышается вероятность самопроизвольного аборта [37, 38].

При диагностике ОПЛ в I триместре показано немедленное начало терапии ATRA, СЗП, криопреципитатом, большими дозами тромбокон центрата с целью купирования геморрагического синдрома; при необхо димости выполняют плазмообмены (2 л.). Только после купирования ге моррагического синдрома выполняют прерывание беременности по ме дицинским показаниям по решению консилиума и через 2—3 дня вводят цитостатические препараты, предусмотренные программой. Оптималь ной программой в этой ситуации является протокол AIDA.

При диагностике ОПЛ во II—III триместре (до 34 недель) начинают химиотерапию в сочетании с АTRA (на этих сроках применение препа рата безопасно). В качестве химиотерапии рекомендуется проведение курса 7 + 3 с высокой дозой даунорубицина (60 мг/м2) или протокола AIDA. Дозы цитостатических препаратов вводят в полном объеме из рас чета на площадь поверхности тела (рост и вес до беременности).

В ГНЦ МЗСР РФ есть опыт лечения по обоим протоколам. Их эффек тивность сопоставима, но программа 7 + 3 более токсична, хотя длитель

369