ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 18.03.2024
Просмотров: 160
Скачиваний: 0
Протокол лечения острых лейкозов у беременных
Введение
Результаты лечения острых лейкозов (ОЛ) зависят от выполнения ос новных условий: цитостатическое или эпигенетическое воздействие должно быть целенаправленным, сопроводительная терапия — адекват ной. Критерием эффективности лечения ОЛ является не столько дости жение ремиссии, сколько долгосрочная выживаемость больных. То есть эффективность лечения острого лейкоза оценивается только сохранен ными «жизнями», а гематология по праву может считаться образцом ме дицины критических решений.
Беременность, во время которой устанавливается диагноз острого лейкоза, — это та клиническая ситуация, которая как никакая другая от носится к области принятия критических решений. Развитие острого лейкоза в период беременности — событие довольно редкое, встречаю щееся менее чем в 1 случае на 75 000—100 000 беременных. В момент ус тановления диагноза острого лейкоза у беременной женщины и ее семьи возникает ряд не только медицинских, но и этических, и социальных во просов.
Основная цель при лечении ОЛ у беременных — это спасение двух жизней. Лечение лейкоза во время беременности — трудная задача, тре бующая не только знаний многопрофильной команды врачей специали стов, но и грамотного этического подхода в соответствии с интересами пациентки и ее семьи. Ведение беременных больных ОЛ — это сложней ший баланс между стремлением к излечению матери и минимальным воздействием на плод. Частота диагностики ОЛ миелоидной направлен ности (ОМЛ, ОПЛ) у беременных вдвое выше, чем острых лимфобласт ных лейкозов (ОЛЛ), как и в общей популяции больных [1].
В литературе описания беременности на фоне острого лейкоза встре чаются с 1845 г. у Р. Вирхова. Первые попытки проведения противоопу холевой терапии беременным заканчивались неудачами, материнская смертность составляла 100%, при этом 25% женщин погибали в течение недели после родов, и перинатальная смертность достигала 69% [2]. Це лесообразность цитостатической терапии ОЛ у беременных была под тверждена лишь в 70 х гг. прошлого столетия [3]. Было показано, что проведение химиотерапии увеличивает продолжительность жизни боль ных и повышает вероятность рождения здоровых детей. В первых попыт ках противоопухолевой терапии на фоне беременности, в большинстве случаев неудачных, использовались редуцированные дозы [4].
Разработкой алгоритмов терапевтической тактики при ОЛ на фоне беременности ГНЦ начал заниматься с 1990 г. Необходимость их созда ния была очевидной, так как общепринятой тактикой считалось преры вание беременности на любых сроках без каких либо попыток лечения. Такой подход в большинстве случаев заканчивался гибелью и плода, и беременной. Самые первые и очень важные выводы были получены уже в результате лечения первой больной ОМЛ, которой весной 1990 г. была начата низкоинтенсивная терапия цитарабином в малых дозах на сроке
361
Острые лейкозы
беременности 22 недели. Эффекта получено не было. И лишь выполне ние второго курса по программе 7 + 3 (доза даунорубицина составляла 45 мг/м2) привело к достижению полной ремиссии. После второго курса консолидации по той же программе больная родила здорового мальчика, которому в настоящее время исполнилось 22 года. К сожалению, у самой больной через год полной ремиссии развился рецидив, и она погибла. Этот первый опыт со всей очевидностью продемонстрировал следующие принципы: низкодозные программы неэффективны, нужно проводить стандартную химиотерапию в полных дозах, необходимы постоянный контроль и участие акушера гинеколога, никакого воздействия на плод химиотерапия на этих сроках беременности не оказывает.
Уже в первой нашей публикации в 1999 г. [5] об 11 беременных с ост рыми лейкозами были сформулированы следующие, не изменившиеся с течением времени, выводы: 1) главный принцип лечения беременной женщины с ОЛ — это спасение двух жизней; 2) выполнение программы химиотерапии, предусмотренной для больных с конкретным вариантом ОЛ, без снижения интенсивности и в полном объеме; 3) необходимо по лучить полную ремиссию после первого же индукционного курса, чтобы был запас времени после родов на 3—4 недельный перерыв, поскольку начало химиотерапии сразу после родов сопровождается развитием тя желых, порой фатальных осложнений вследствие послеродового имму нодефицита. К аналогичным выводам пришли в дальнейшем и другие авторы [6].
К настоящему времени в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ пролечены 34 беременные женщи ны с впервые выявленным ОЛ и 3 — с рецидивом ОЛ на фоне беременно сти. Медиана возраста — 26 лет (19—35 лет). У 32 из них (86%) диагноз был установлен во II—III триместре беременности. У 16 (43,25%) был ди агностирован острый миелоидный лейкоз, у 5 (13,5%) — острый промие лоцитарный лейкоз и у 16 (43,25%) — острый лимфобластный лейкоз. Было рождено 27 здоровых детей.
Тератогенные эффекты противоопухолевых препаратов проявляются преимущественно в I триместре [7], тем не менее, если женщина прини мает решение не прерывать беременность, то при проведении химиоте рапии на самых ранних сроках беременности вероятность рождения нормального ребенка остается довольно высокой — 75%.
По данным литературы, наибольший риск на ранних сроках беремен ности представляют антиметаболиты и аналоги нуклеозидов. Напротив, применение алкалоидов барвинка сопряжено с низким риском осложне ний. Ранее наблюдениями доказана тератогенность талидомида, изотре тиноина, производных кумарина, вальпроевой кислоты, антагонистов фолиевой кислоты [8]. Из схем терапии при беременности должны быть исключены такие препараты, как мелфалан, прокарбазин, аминоптерин и триоксид мышьяка [9]. Токсичность метотрексата зависит от дозы и срока беременности [10]. Более подробно осложнения применения раз личных цитостатических препаратов на фоне беременности приведены в табл. 1.
362
Протокол лечения острых лейкозов у беременных
Таблица 1. Осложнения применения во время беременности противо опухолевых препаратов, составляющих основу терапии ОЛ (www.motherisk.org)
Препараты |
Вариант ОЛ |
Осложнения у |
Воздействие на плод |
|
|
матери |
|
|
|
|
|
Антрациклины |
|
|
|
|
|
|
|
Даунорубицин |
ОМЛ, ОПЛ, |
Миелосупрес |
Врожденных аномалий у большинства |
|
ОЛЛ |
сия, кардио |
детей не обнаружено |
|
|
токсичность |
Преждевременные роды [11] |
|
|
|
|
|
|
|
Дистресс плода [12] |
|
|
|
Преходящая миелосупрессия [13] |
|
|
|
Мертворождение [14] |
|
|
|
|
Антиметаболиты |
|
|
|
|
|
|
|
Метотрексат |
ОЛЛ |
Миелосупрес |
Тератогенный риск в I триместре — |
|
|
сия |
возможен аминоптерин подобный |
|
|
|
синдром (аномалии костей черепа) |
|
|
|
[15] |
|
|
|
Риск спонтанного аборта (дозозави |
|
|
|
симый) [16] |
|
|
|
II—III триместры — большинство ро |
|
|
|
жденных детей без аномалий [17] |
|
|
|
Низкий вес при рождении, панцито |
|
|
|
пения [18] |
|
|
|
|
Меркаптопу |
ОМЛ, ОЛЛ |
|
Умеренный тератогенный риск в |
рин |
|
|
I триместре (расщелина неба, мик |
|
|
|
рофтальмия, гипоплазия половых ор |
|
|
|
ганов) [19] |
|
|
|
Низкий вес при рождении, панцито |
|
|
|
пения [20] |
|
|
|
|
Аналоги нуклеозидов |
|
|
|
Цитарабин |
ОМЛ, ОЛЛ |
Миелосупрес |
|
|
сия |
|
|
|
Умеренный тератогенный риск в
I триместре (единичные случаи ано малии пальцев) [21]
Множественные врожденные анома лии (терапия цитарабином в течение всей беременности) [22]
II—III триместры — в большинстве случаев рождение здоровых детей [23—26]
Хромосомные аномалии [27]
Антенатальная гибель плода [12]
Тяжелая панцитопения [28]
Низкий вес при рождении, панцито пения [29]
363
Острые лейкозы
Таблица 1 (окончание). Осложнения применения во время беременно сти противоопухолевых препаратов, составляющих основу терапии ОЛ (www.motherisk.org)
Препараты |
Вари'ант ОЛ |
Осложнения у |
Воздействие на плод |
|
|
матери |
|
|
|
|
|
Алкилирующие агенты |
|
|
|
|
|
|
|
Циклофос |
ОЛЛ |
Миелосупрес |
Большинство детей без аномалий [23] |
фамид |
|
сия |
II—III триместры — нормальное раз |
|
|
|
|
|
|
|
витие [30] |
|
|
|
Панцитопения, низкий вес при рож |
|
|
|
дении [20] |
|
|
|
|
Ингибиторы топоизомеразы II |
|
|
|
|
|
|
|
Этопозид |
ОМЛ |
Миелосупрес |
Большинство детей без аномалий [31] |
|
|
сия |
Потеря слуха, панцитопения [32] |
|
|
|
|
|
|
|
|
Алкалоиды барвинка |
|
|
|
|
|
|
|
Винкристин |
ОЛЛ |
Нейротоксич |
Большинство детей без аномалий [23, |
|
|
ность |
28] |
|
|
|
I триместр: |
|
|
|
— спонтанный аборт, гидроцефалия |
|
|
|
(гибель после родов) [27] |
|
|
|
— дефект предсердия [33] |
|
|
|
— мальформации почек [34] |
|
|
|
|
Ингибиторы тирозинкиназы |
|
|
|
|
|
|
|
Иматиниб |
Ph+ ОЛЛ, |
Задержка |
I—II триместры: спонтанный аборт, |
|
ОМЛ |
жидкости |
без отклонений, гипоспадия [35] |
|
|
|
I триместр: спонтанный аборт, здоро |
|
|
|
вые дети, гипоспадия [36] |
|
|
|
|
Ретиноиды |
|
|
|
АTRA (трети ОПЛ ноин, полно стью транс ре тиноевая ки слота)
ATRA синдром I триместр: 85% тератогенность, включая тяжелые неврологические и сердечно сосудистые осложнения
Высокий риск спонтанного аборта при сочетании с химиотерапией [37]
II—III триместры — не описано врож денной патологии [38]
В связи с тератогенностью цитостатических препаратов в I триместре до начала химиотерапии решением консилиума рекомендуется прерыва ние беременности по медицинским показаниям. В нашем Центре пре рывание беременности по медицинским показаниям на сроке 3—14 не дель (медиана — 7 недель) выполнено пяти больным, и уже через 1— 5 дней (медиана — 3 дня) после аборта всем им была начата индукцион ная химиотерапия в полных дозах.
364
