Файл: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой .pdf

371

пегинтрон, реаферон, роферон). Одним из путей повышения эффективности интерферонов явилось модифицирование его молекулы путем соединения с инертным водорастворимым и нетоксичным полиэтиленгликолем. Монотерапия пегилированным интерфероном в два раза эффективнее монотерапии ИФН-альфа. Побочные эффекты альфа-интерферонов: гриппоподобные явления (лихорадка, озноб, недомогание, миалгии, артралгии, исчезающие через несколько часов после введения препарата; указанные явления можно уменьшить приемом парацетамола), цитопения (тромбоцитопения, нейтропения, анемия), головные боли, депрессия, аутоиммунные осложнения (тиреоидит, гипертиреоз и др.).

На сегодняшний день противовирусное лечение гепатита С включает применение пегилированного интерферона (пегасис, пегинтрон) и рибавирина (ребетол) на протяжении 48 мес лечения у пациентов с 1 генотипом вируса и 24 нед у пациентов с не 1 генотипом. На 4-й неделе лечения («быстрый» ответ) и 12-й неделе («ранний ответ») необходимо назначить количественную ПЦР для оценки эффективности и целесообразности продолжения лечения. Эффективность такой терапии составляет при 1 генотипе не более 50%. В случае отсутствия ответа на лечение применяется 3-компонентная терапия, которая включает ингибиторы протеаз вируса первого поколения (телапревир, босепревир) и стандартные препараты (пегилированные интерфероны и рибавирин). Учитывая высокую частоту побочных эффектов данной терапии, предпочтение стало отдаваться ингибиторам протеаз новых генераций (симепревир, софосбувир). В настоящее время заканчиваются клинические исследования новых противовирусных препаратов, которые дадут возможность применять безинтерфероновые комбинации новых препаратов, не имеющих побочных эффектов при максимальном (у ряда пациентов в 100%) противовирусном ответе (софосбувир+рибавирин, софосбувир+симепревир, азунапревир+ледипасвир и др.).

В качестве противовирусной терапии хронического гепатита В применяются рекомбинантные интерфероны-альфа (пегилированные и «короткие») в течение 12 мес или аналоги нуклеозидов (энтекавир-бараклюд, тенофовир-виреад, ламивудин-зеффикс, телбивудин-себиво) как монотерапия в течение 12 мес и более (до нескольких лет). Высокой противовирусной активностью и высоким порогом к развитию резистентности обладают энтекавир и тенофовир. В исследованиях последних лет указано на увеличение риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гепатитом В при вирусной нагрузке, соответствующей концентрации сывороточной ДНК 10 ×4 копий/мл; в основном эта группа подлежит противовирусному лечению. При циррозе печени противовирусное лечение должно быть назначено при любом уровне ПЦР.

Лечение неалкогольного стеатогепатита. В первую очередь необходимо использовать немедикаментозные методы — снижение массы тела, диета с пониженным количеством жиров и холестерина, увеличение физических нагрузок, коррекция сахара крови, лечение дислипопротеидемии (при необходимости назначение статинов). Поскольку ключевым патогенетическим механизмом является инсулинорезистентность, то в комплексную терапию можно включать инсулиносенситайзеры (препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину — пиоглитазон, розиглитазон, метформин). Показано использование гепатопротекторов (урсофальк, силимарин, гепа-мерц), антиоксидантов.

372

Алкогольный гепатит — отказ от алкоголя, диета с достаточным количеством белка, при необходимости нутриционная поддержка, антиоксиданты, витамины (особенно группы В), гепатопротекторы (гепа-мерц, силимарин, эссенциальные фосфолипиды, при холестазе — гептрал, урсофальк), инфузионная терапия (глюкоза, электролиты), при высокой активности — глюкокортикоиды, пентоксифиллин.

При наличии холестатического синдрома показаны урсофальк, урсосан, гептрал. У больных первичным билиарным циррозом и первично склерозирующим холангитом препараты урсодезоксихолевой кислоты являются препаратами выбора и назначаются пожизненно.

Аутоиммунный гепатит требует иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон, цитостатические иммунодепрессанты — азатиоприн).

При болезни Вильсона применяют хелаторы и препараты, блокирующие абсорбцию меди: пеницилламин, препараты цинка и триентин.

Пациентам с первичным гемохроматозом показана диета с ограничением продуктов, содержащих геминовое железо. Используют кровопускания в объеме 500 мл в неделю до получения уровня ферритина 50 мкг/л, хелатор железа — десферал.

Запомните!

Хронический гепатит — воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, гепатоцеллюлярным некрозом, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени.

Основными этиологическими факторами ХГ признаны вирусы гепатита В, С, D, G, ряд лекарственных средств, алкоголь, факторы, приводящие к неалкогольному стеатогепатиту, наследственная патология. Этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной. Патогенез заболевания определяется этиологическим фактором заболевания. Ведущая роль в патогенезе хронических вирусных гепатитов принадлежит особенностям иммунного ответа. Основой развития аутоиммунных заболеваний печени является дефект иммунорегуляции, относящийся прежде всего к Т-лимфоцитам — супрессорам. Лекарственный гепатит развивается в результате как прямого гепатотоксического действия препаратов, так и опосредованно через иммунологические механизмы, подобно вирусному или аутоиммунному гепатиту. Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами без связи с алкоголем. Развитие и прогрессирование алкогольного гепатита связано с дозой употребляемого алкоголя, продолжительностью злоупотребления. Наследственная патология печени (болезнь Вильсона и первичный гемохроматоз) связана с мутацией генов и характеризуется повышенной абсорбцией и накоплением меди или железа соответственно. Хронические гепатиты часто протекают субклинически или латентно. Основные клинические синдромы — астенический, диспепсический, гепатомегалия, при ряде заболеваний — кожный зуд или системные про-

373

явления. Пациента необходимо тщательно обследовать для определения этиологии, степени активности и стадии заболевания, используя клинические, биохимические, вирусологические, молекулярно-генетические (ПЦР), лучевые и морфологические методы обследования. Терапия хронического гепатита включает этиотропную терапию (противовирусное лечение, отмена алкоголя, гепатотоксичных лекарств, при неалкогольном стеатогепатите снижение веса, диета, увеличение физических нагрузок), патогенетическое лечение (назначение иммунодепрессантов, антиоксидантов, гепатопротекторов, лечение метаболического синдрома) и симптоматическое лечение.

Ситуационная задача

Женщина 28 лет, предъявляет жалобы на общую слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, периодически вздутие живота. Из анамнеза известно, что данные жалобы отмечает более 1 года, ранее не обследовалась. 4 года назад были роды, переливание крови по поводу кровотечения. Курит (1 пачка в день), алкоголем не злоупотребляет. Наркотики не употребляла. При объективном осмотре выявлены единичные сосудистые «звездочки», гепатомегалия (печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, плотноэластической констистенции). Клинический анализ крови — без особенностей. В биохимическом анализе крови: билирубин общий — 16 мкмоль/л, АЛТ — 95 ммоль /л, АСТ — 75 ммоль /л, ГГТП — 36 Ед, холестерин — 5,1 ммоль/л, глюкоза — 4,2 ммоль/л, ПТИ — 95%. HBsAg — отрицательно, HCVAb — ++++.

УЗИ органов брюшной полости — гепатомегалия, диаметр воротной вены 10 мм, селезенка не увеличена.

Вопросы:

1.Какие дополнительные исследования необходимо провести данной больной?

2.Тактика ведения пациентки: показания к противовирусной терапии.

3.Лечение.

Литература

1.Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В. Т. Ивашкина. — М.,

2005.

2.Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание / под ред.

В.Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 480 с.

3.Гепатиты и последствия гепатита: практическое руководство: пер. с нем. / Майер К.-П.; под ред. А. А. Шептулина. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2001. — 32 с.

4.Радченко В. Г., Шабров А. В., Нечаев В. В. Хронические заболевания печени. — СПб.: Лань, 2000. — 19 с.

5.EASL Guidelines of management chronic hepatitis B 2009.

6.EASL Guidelines of management chronic hepatitis С 2011.

7.Hepatology. A clinical textbook (2nd edition) / Editors: H. Weydemeyer, S. Mauss, T. Berg et al. — Flying Publisher, Germany, 2010. — 485 с.

8.Американские рекомендации по лечению НАЖБП The diagnosis and

management of NAFDL: Practice Guidelines by the AASLD, ACG, AGA // J. Hepatology. — 2012. — N 55(6). — P. 2005–2023.

25. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени занимает первое место среди причин смертности при болезнях органов пищеварения (исключая опухоли). Причиной смерти при цирротической стадии заболевания является печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника и гепатоцеллюлярный рак.

Цирроз печени — это диффузный процесс, для которого характерно наличие выраженного фиброза, узловой трансформации паренхимы и наличие фиброзных септ. Это конечная стадия ряда хронических заболеваний печени. По классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) цирроз печени рассматривается как стадия хронического гепатита. Заболевание характеризуется

прогрессирующим разрушением архитектоники печени с образованием узлов-ре- генератов и развитием соединительнотканных септ, образованием сосудистых анастомозов. При лабораторном исследовании обнаруживаются признаки нарушения синтетической и обезвреживающей функции печени, гибели гепатоцитов, а также мезенхимальной активности. Тяжесть и прогноз цирроза печени зависят от объема сохранившейся функционирующей массы паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению функции печени.

Этиология и патогенез

Цирроз печени является стадией развития хронического гепатита, поэтому этиология цирроза печени идентична этиологии хронического гепатита.

Эволюция хронического гепатита в цирроз печени в значительной мере зависит от этиологического фактора: вирусные циррозы печени формируются через 20–25 лет после инфицирования вирусом, алкогольный цирроз печени может сформироваться за 10–15 лет злоупотребления алкоголем.

Цирроз печени развивается в результате непрерывного развития некротического процесса в паренхиматозных клетках, который поддерживает хроническое воспаление; в ответ на это происходит постоянная регенерация печеночных клеток с возникновением несбалансированного фиброгенеза, приводящего в итоге к нарушению архитектоники печеночной дольки и появлению ложных долек. Основные клинические проявления цирроза печени связаны с отложением фиброзной ткани по ходу синусоидов, которое нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени. Единая для всей печени синусоидальная сеть расчленяется соединительнотканными перегородками на множество изолированных фрагментов. Образующиеся вследствие регенерации и фиброза ложные дольки имеют свою синусоидальную сеть, значительно отличающуюся от нормальных печеночных долек. Синусоидальная сеть ложных долек во много раз больше, чем нормальных, она лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови. Кроме того, сосудистые сплетения соседних долек анастомозируют между собой, развиваются прямые портопеченочные шунты.

375

портальной вене (рис. 25.1). Нарушается венозный отток из селезенки — появляются спленомегалия и гиперспленизм (в результате повышенного депонирования и разрушения клеток крови

в селезенке). Формируется коллатеральное кровобращение по внепеченочным портокавальным анастомозам: гастроэзофагеальные, анастомозы между воротной веной и передней брюшной стенкой, анастомозы между прямокишечным венозным сплетением и нижней полой веной, а также забрюшинные портокавальные анастомозы. В результате данных анастомозов появляются варикозно-расширен- ные вены пищевода, желудка, прямой кишки, расширение вен передней брюшной стенки. Портальная гипертензия и связанный с ней застой в воротной вене считаются серьезным фактором, предрасполагающим к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внутрипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транссудацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов. Внутрипеченочный блок оттока приводит к повышенному лимфообразованию с последующим пропотеванием жидкости с поверхности печени в брюшную полость. Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения синтеза белков, способствует снижению онкотического давления. Уменьшение объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек, нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, обусловливает повышение сывороточных концентраций ренина, альдостерона, ангиотензина, вазопрессина, приводящее к задержке натрия и воды. Через ряд последовательных реакций повышается секреция антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Все вышеперечисленные механизмы участвуют в формировании асцита.

Хроническая печеночная недостаточность — синдром, свойственный поздним стадиям цирроза печени, а также состояниям после операций портосистемного шунтирования. Развитие печеночной недостаточности обусловлено снижением белково-синтетической функции (снижение синтеза альбумина, некоторых факторов свертывания крови с появлением геморрагического синдрома, снижение синтеза холестерина, повышение непрямого билирубина в результате снижения конъюгации, снижение утилизации эстрогенов с формированием гинекомастии). Печеночная энцефалопатия — также проявление печеночно-клеточной недостаточности, следствие снижения детоксикационной функции печени. Роль основных токсинов играют аммиак и ароматические аминокислоты, а также метионин, меркаптаны, производные фенола и индола. Аммиак является продуктом белкового