Файл: Вопросы экспериментальной и клинической терапии и профилактики промышленных интоксикаций сборник научных трудов..pdf

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОНА НА ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ СОСТАВ КРОВИ И МОЧИ

ЛАБОРАТОРНЫХ КРЫС

В■С. Безель, С. А. Шерстобитов

Токсичность широко применяемых в клинике комплексооб­ разующих соединений большинство авторов связывает с обед­ нением организма такими эндогенными металлами как цинк,

железо, кобальт и др. (Bohne F. et al., 1972; Calsch A., 1968;

Архипова О. Г. с соавт., 1965). Критическим органом при этом являются почки, которые в кратчайший срок фильтруют всю дозу введенного комплексона и в которых прежде всего наблюдаются патологические изменения. Однако в ряде слу­ чаев такое объяснение токсичности снижением уровня эндо­ генных металлов не может быть исчерпывающим. Кажется неожиданной, например, токсичность таких высокоустойчивых комплексонов как Zn ЭДТА или Zn ДТПА, обладающих конс­ тантами устойчивости рКдпЭДТА =16.3, рКгпДТПА = 18.4 (Catsch А и др. 1965), заведомо превышающими устойчивость эндогенных металлов с большинством бнолигандов организма. Еще более поразительна высокая токсичность комплексов же­ леза Fe ЭДТА н Fe ДТПА, по сравнению с кальциевой фор­ мой (Chiadot Р. et al., 1962). Здесь речь может идти скорее не об обеднении организма эндогенными металлами, как при­ чине нефротоксичности, а о явлениях иного порядка, возмож­ но связанных с особенностями метаболизма самого хелата.

Известно, что в жидкостях организма вводимая кальцие­ вая форма комплексона Na2 Са ЭДТА или Na3 Са ДТПА дис­

тельно заряженных анионов неизбежно должна привести к

90

диспропорции сопряженных процессов выведения с мочой других электролитов. Прежде всего, следует ожидать сущест­ венных сдвигов в выведении натрия, калия и хлора. Опреде­ ление степени такого воздействия на уровень этих элементов в крови и моче животных представляет несомненный интерес с точки зрения возможного токсического действия инъекций комплексона. С этой целью в настоящей работе определяли содержание некоторых катионов и анионов в крови и моче после введения кальциевой формы ЭДТА.

Опыт ставили на 6 месячных крысах самцах. Животные голодали в течение суток (дистилнрованпая вода ad libitum). После этого инъецировали трехкратно внутрибрюшинно по 200 мкг-М Naa Са ЭДТА с интервалом в 2 часа (общая доза 600 мкг-М на животное). Контрольная группа после суточно­ го голодания в тс же сроки получила внутрибюшинно раст­ вор Na С1 в дозе, содержащейся в растворе комплексона, вве­ денного опытным животным, т. е. 1200 мкг-М. В течение 6 часов раздельно собирали .мочу и кал, после чего животных забивали. Методом нейтронно-активационного анализа опре­ деляли содержание в крови и моче животных цинка, железа, натрия, калия, хлора, брома и азота. В таблице приведены основные данные, полученные в опыте.

Наиболее существенные сдвиги наблюдались в моче опыт­ ных животных. Если увеличение уровня цинка и железа оче­ видно (металлы эти обладают высокими константами устой­ чивости с ЭДТА и выходят с мочой в виде металл-хелатного комплекса), то достоверное снижение экскреции остальных элементов кажется неожиданным.

Введение опытным п контрольным животным равного ко­ личества натрия, казалось бы, должно создавать идентичные условия для экскреции этого металла из организма. Можно было также ожидать, что интенсивное выведение отрицатель­ ных комплексных анионов в силу сохранения условия электро­ статического равновесия приведет к повышенному выведению положительных катионов и, прежде всего, натрия и калия. Однако данные нашего опыта показали обратный результат. Контрольные животные в течение эксперимента вывели весь избыточный натрий (1200 мкг-М за 6 часов), а крысы, получив­ шие инъекцию комплексона, лишь 64% введенного металла. Задержка эта не компенсируется и калием, выведение которо­ го в обоих группах животных одинаково.

Вэтих условиях, при интенсивном выведении [Са ЭДТА]2-

иподавлении экскреции ионов натрия, поддержание электро-

91

нейтральности канальцевой жидкости в почках опытных жи­ вотных возможно либо при повышенной реабсорбцин хлора, либо за счет, подавления выделения с мочой кислот*.

К сожалению, наши данные не могут дать полной информа­ ции о выведении с мочой хлора, так как контрольной группе животных вводили значительное количество этого элемента в виде хлористого натрия (опытным животным хлор не вводи­ ли). Можно отметить лишь, что за время опыта в контроле выводится около 150 мкг-экв., а у животных, получавших ком­ плексом, 70 мкг-экв. хлора.

Приближенную оценку общего количества кислот, экскретпруемых из организма животных с мочой, можно провести

делениях опытных животных составило 955 мкг-экв., а у кон­

Это значит, что у животных, получавших инъекцию комплек­ сона в течение 6 часов, практически полностью подавлена экскреция с мочой таких кислот, как угольная, серная и др. Подобное явление задержки в выведении с мочой кислот объ­ ясняется рядом авторов непосредственным поступлением в канальциевую жидкость почек плохо реабсорбнруемых ани­ онов. В пашем случае таким анионом является комплексом, интенсивно фильтрующийся клубочками почек и практически не !реабсорбирующнйся в канальцах (Holler, 1964).

Нужно отметить значительное изменение количества бро­ ма в моче животных: опытная группа вывела в 5 раз мень­ шее количество этого элемента, по сравнению с контрольной. Экскреция брома не влияет существенно на общий баланс ка­ тионов и анионов в моче, но тем не .менее является показате­ лем той задержки отрицательно заряженных анионов, кото­ рая имеет место при выведении из организма комплексонов.

Данные по содержанию азота малоинформативны, так как эти цифры относятся к общему количеству азота в моче и могут быть связаны как с выведением ряда органических соединений, так и с содержанием аммония.

* Инъекция комплексона не изменяет pH мочи (Foreman Н., 1956).

93

Изменение электролитного состава крови отражает, веро­ ятно, те сдвиги, которые имеют место в моче опытных живот­ ных после инъекции комплексона. Так, интенсивное выведе­ ние опытной группой цинка (содержание в моче увеличилось

в14,6 раза) ведет к статистически значимому снижению его уровня в крови. Иная картина наблюдается в случае натрия: задержка экскреции из организма натрия, вызываемая хе­ латом, приводит к достоверному возрастанию его количества

вкрови животных. В отношении других исследованных эле­ ментов наблюдаемые изменения статистически не достоверны.

Можно считать, что концентрация натрия, калия и хлора

вкрови животных тождественна содержанию этих элементов

вмежклеточной жидкости. Воспользовавшись выражением (l)v приближенно оценим количество кислот в жидкостях организ­ ма*. У контрольных животных эта величина составляет 1830 мкг-экв., у животных, получавших инъекцию комплексона, 2370 мкг-экв. Таким образом, даже через два часа после пос­ ледней инъекции комплексона (через 6 часов опыта) в крови животных наблюдается избыточное содержание кислот, экс­ креция которых была подавлена интенсивным выведением хелата.

При наличии мощных буферных систем организма такая задержка кислот в крови и межклеточной жидкости вряд ли может привести к резким патологическим сдвигам. Однако при многократных инъекциях комплексона, повторяющихся в курсах комплексонной терапии, последнее обстоятельство мо­ жет оказаться существенным при рассмотрении вопросов ток­ сичности комплексообразующих соединений.

ЛИТЕРАТУРА

Закутинский Д. /■/., Парфенов Ю. Д-, Селиванова Л. Н. Справочник по токсикологии радиоактивных изотопов. М., 1962-

Архипова О. Г., Демокидова Н. К. Фармакология и токсикология. 1965, 30, стр. 230.

Bohne F., Harmuth-Hoene A., Kurzitiger A., Havlicek F. Strahlentlierapic.

94