Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

Коагулограмма. Анализ мочи.

Оценка почечной функции (скорость клубочковой фильтрации). Рентгенография грудной клетки.

КТ грудной клетки. ЭКГ, ЭхоКГ.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза. Осмотр глазного дна.

Во время терапии

Подсчет баланса вводимой и выделяемой жидкости — ежедневно.

АД, ЧСС, ЦВД — два раза в день.

Гемограмма — до констатации ремиссии через день. Развернутая лей коцитарная формула — два раза в неделю.

Коагулограмма — еженедельно, при необходимости чаще.

Биохимический анализ крови (электролиты!) — минимум 2 раза в не делю, при развитии синдрома распада опухоли — ежедневно или 2 раза в день, на фоне терапии амфотерицином В — ежедневно.

Оценка почечной функции (скорость клубочковой фильтрации) — на фоне массивной сочетанной антибиотикотерапии с целью своевре менного пересчета дозировок антимикробных средств.

Пункция костного мозга — на 21—28 й день после завершения перво го курса индукции.

Пункции костного мозга — перед каждым курсом консолидации и за тем перед каждым четным курсом поддерживающего лечения.

Оценка минимальной остаточной болезни — после двух курсов ин дукции (первое исследование), двух курсов консолидации (второе ис следование), через три курса поддерживающего лечения и перед за вершением протокола.

Методом проточной цитофлюориметрии удается обнаружить одну опухолевую клетку на 104 нормальных (процент клеток с аберрант ным иммунофенотипом в пересчете на панлейкоцитарный гейт не должен превышать 0,01%).

Методом FISH удается обнаружить одну опухолевую клетку на 103 нормальных (при оценке МОБ этим методом следует говорить о ци тогенетической, а не о молекулярной ремиссии, а при наличии из вестных маркеров лучше выполнять молекулярное исследование).

Методом ПЦР удается определять наличие химерного транскрипта с чувствительностью 10–4 (отсутствие химерных транскриптов при та кой чувствительности позволяет говорить о молекулярной ремиссии заболевания).

При подъеме температуры: рентгенография, КТ грудной клетки, в за висимости от очага инфекции — посевы (кровь катетер, мазок из зева, моча, жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, и др.).

Кислотно щелочное состояние — при дыхательной недостаточности. При появлении неврологической симптоматики, головных болей, менингизма, сонливости, загруженности выполняются люмбальная

217

Острые лейкозы

пункция (посевы СМЖ на бактериальную и грибковую флору, иссле дования на герпетические инфекции) и КТ головного мозга.

При высыпаниях на коже — биопсия кожи.

ЭхоКГ — через два курса индукции, затем через два курса консолида ции и далее при необходимости.

10. Терапевтическая тактика в ходе индукции ремиссии

1.Больным, принятым на лечение по протоколу, курсы химиотерапии проводят с соблюдением интервалов и доз цитостатических препара тов. Только четкое выполнение предусмотренных протоколом режи мов введения цитостатических препаратов позволит получить адек ватные долгосрочные результаты.

2.До начала химиотерапии каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 300 мг/м2. С первого дня курса под контролем диуреза (!) увели чивается объем вводимой жидкости до 3 литров в день (включая при

нимаемую внутрь). При большой опухолевой массе с первого дня кур са назначается гидратирующая терапия в объеме 3 л/м2 со стимуляци ей диуреза мочегонными препаратами.

3.Если у пациента при диагностике заболевания в периферической крови определяется лейкоцитоз менее 70 × 109/л, то курс химиотера пии можно начинать сразу, без проведения предфазы.

4.Если у пациента при диагностике заболевания в периферической кро ви определяется существенный гиперлейкоцитоз (свыше 70 × 109/л), рекомендуется назначение гидроксимочевины в дозе 100 мг/кг в сутки (при необходимости суточная доза может быть увеличена до 150 мг/кг).

Курс химиотерапии может начинаться при снижении числа лейкоци тов до 50 × 109/л.

5.На фоне синдрома распада опухоли необходим ежедневный монито ринг следующих лабораторных показателей: число лейкоцитов (на фоне терапии гиперлейкоцитоза — 2 раза в день), коагулограмма (протромбин, фибриноген, АЧТВ), биохимические показатели (элек тролиты, креатинин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ), дыхательная функ ция (PaO2), диурез.

6.У больных с гиперлейкоцитозом и значительной водной нагрузкой необходимо также обращать внимание на концентрацию альбумина, и при его низких значениях (менее 25—30 г/л) введение мочегонных препаратов целесообразно осуществлять после введения альбумина с целью более эффективной стимуляции диуреза.

7.На фоне форсированного диуреза и цитолиза опухолевых клеток необ ходимо корректировать показатели электролитов в сыворотке крови.

8.При появлении признаков синдрома распада опухоли (усиление ге моррагического синдрома, выраженная задержка жидкости, увеличе ние концентрации креатинина, мочевины, билирубина, активности аминотрансфераз, снижение концентрации фибриногена, протром бина) рекомендуется выполнение плазмафереза в небольшом объеме (1—1,2 л) с замещением альбумином и плазмой с целью профилакти

218

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

ки респираторного дистресс синдрома и острой почечной недоста точности.

9.Если число лейкоцитов в крови не уменьшается в течение 2 дней, ре комендуется начать химиотерапию без дальнейшего приема гидро ксимочевины. Максимальный срок приема гидроксимочевины не должен превышать 3 дня.

10.Если на фоне гиперлейкоцитоза (более 100 × 109/л) имеются очевид ные признаки «лейкоцитарных стазов» (спутанное сознание, интер стициальное поражение легких за счет сосудистого компонента, одышка), наряду с назначением гидроксимочевины целесообразно проведение 2—3 сеансов лейкафереза.

11.Если нет возможности осуществить лейкаферез или если нет ярких при знаков «лейкоцитарных стазов», после 2—3 дней (максимум) терапии гидроксимочевиной вводят цитостатические препараты, предусмотрен ные протоколом, и через 6—8 часов после введения цитарабина (до вве дения даунорубицина) проводят плазмаферез в объеме 1—1,5 л. Чтобы избежать «обвального» цитолиза, в указанной ситуации можно сначала ввести только цитарабин и затем выполнить плазмаферез, а введение даунорубицина приурочить ко второму введению цитарабина или даже отложить на 3—5 й дни курса, а первые три дня выполнять плазмафере зы после введения цитарабина. Так как клиренс цитарабина очень высо кий, то плазмаферез не повлияет на его концентрацию в плазме; однако плазмаферез может повлиять на концентрацию даунорубицина, у кото рого период полувыведения достаточно длительный.

12.Селективная деконтаминация кишечника антимикробными препа ратами не проводится по причине распространения резистентности энтеробактерий к антибиотикам, назначаемым для профилактики. Резистентность энтеробактерий к триметоприму/сульфаметоксазолу (Бисептол) составляет 70%, к фторхинолонам (левофлоксацин) —

30%. Основным механизмом резистентности энтеробактерий являет ся продукция β лактамаз расширенного спектра, частота выявления резистентных штаммов энтеробактерий составляет 40%. Профилак тическое применение фторхинолонов приводит к достоверному уве личению частоты инфекций, вызванных полирезистентными штам мами, и к необходимости назначения карбапенемов. Отсутствие в протоколе антимикробной профилактики означает только более жесткий клинический и бактериологический мониторинг состояния больного и быстрое назначение адекватных препаратов внутривенно в соответствии с проявлениями инфекции.

13.Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится только тем больным, у которых она была ранее диагностирована (вторичная про филактика). Назначают Бисептол в следующих дозах: по 480 мг еже дневно или по 960 мг 3 раза в неделю. Такой подход обусловлен низ кой частотой развития пневмоцистной пневмонии при остром мие лоидном лейкозе.

14.В связи с увеличением частоты инвазивного аспергиллеза у больных ОМЛ и изменением спектра возбудителей возобновлена первичная

219

Острые лейкозы

профилактика грибковых инфекций в отношении ведущих патоген ных микроорганизмов — аспергилл. Профилактику инвазивного ас пергиллеза проводят в группе высокого риска: 1) в первой индукции — больным с гиперлейкоцитозом (число лейкоцитов ≥ 50 000 × 109/л); 2) во второй индукции — пациентам с гранулоцитопенией (число гра нулоцитов < 0,5 × 109/л), у которых не достигнута ремиссия после пер вого индукционного курса. Для профилактики назначают позаконазол (Ноксафил), по 200 мг 3 раза в сутки, в виде суспензии строго после приема пищи. Позаконазол назначают с 1 го дня курса химиотерапии. Профилактику позаконазолом отменяют при наличии одного из кри териев: 1) восстановление числа лейкоцитов (≥ 1,0 × 109/л) или 2) на значение других системных противогрибковых препаратов.

15.В настоящее время позаконазол выпускается только в форме для пе рорального применения, поэтому у отдельных больных, имеющих проблемы со стороны желудочно кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, диарея), возможны отклонения в приеме препарата. При наличии указанных симптомов допускаются следующие измене ния в профилактике позаконазолом: 1) в дни введения цитостатиче ских препаратов применяют флуконазол внутривенно в дозе 400 мг 1 раз в сутки, а позаконазол назначают в 1—2 й день после курса (флу коназол отменяют); 2) в послекурсовом периоде возможен перерыв в приеме позаконазола, но не более чем на 2—3 дня. Если через 2—3 дня возобновить прием позаконазола не удается, то профилактику инва зивного аспергиллеза у этого больного проводят другим противогриб ковым препаратом, активным в отношении аспергилл (вориконазол, по 200 мг внутривенно 2 раза в сутки; каспофунгин, 50 мг внутривен но 1 раз в сутки; амфотерицин B, 0,7 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки).

16.Флуконазол не используют для профилактики грибковой инфекции у больных ОМЛ в период гранулоцитопении в связи с изменением структуры инвазивных микозов (преобладает аспергиллез), расшире нием спектра возбудителей кандидемии за счет Candida non albicans (21%) и увеличением числа штаммов дрожжевых грибов, резистентных к флуконазолу. Назначение флуконазола показано при орофаринге альном кандидозе в период нейтропении (400 мг внутривенно или внутрь 1 раз в сутки в течение 7—10 дней). Это способно предотвратить транслокацию дрожжевых грибов со слизистой желудочно кишечного тракта в кровоток. Назначение флуконазола при орофарингеальном кандидозе проводят на основании бактериологических исследований (выделение культуры грибов) или на основании клиники (белые нале ты вдоль альвеол зубов, налеты на миндалинах в виде «проса» и др.).

17.Вторичная профилактика грибковых инфекций проводится боль ным, имеющим в анамнезе инвазивный микоз. Профилактика инва зивного кандидоза проводится флуконазолом (400 мг внутривенно или внутрь 1 раз в сутки), инвазивного аспергиллеза — вориконазо лом (по 200 мг внутрь 2 раза в сутки, натощак), позаконазолом (по 200 мг внутрь 3 раза в сутки, после еды) или итраконазолом (по 200 мг внутрь 2 раза в сутки, в виде суспензии).

220