Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

44.Этот курс требует такого же выполнения алгоритмов сопроводитель ной терапии, что и первый индукционный (противорвотная терапия, заместительная терапия компонентами крови, антимикробная тера пия при развитии инфекционных осложнений).

45.Контрольная пункция костного мозга после второго курса индукции

выполняется при восстановлении показателей периферической кро ви (нейтрофилы > 1,5 × 109/л, тромбоциты > 100 × 109/л) или на 28 й день перерыва после курса, если показатели не восстанавлива ются.

46.Если у больного с нормальными показателями периферической кро ви при контрольной пункции костного мозга процент бластных кле ток не превышает 5%, констатируется сохраняющаяся полная ремис сия и ему начинают выполнение курсов консолидации в соответствии с ветвью протокола.

47.Если у больного при контрольной пункции костного мозга процент

бластных клеток не превышает 5%, но сохраняется цитопенический синдром (лейкоциты менее 1,0 × 109/л), то начало консолидации от кладывают на неделю (до 35 го дня после курса). При восстановлении показателей периферической крови на 35 й день после курса начина ют терапию по программам консолидации.

48.Если показатели не восстанавливаются к 35 му дню после курса, то выполняют исследования, описанные в пункте 34. Если при повтор ном исследовании бластные клетки не выявляются, а в трепанобиоп тате определяется гипоплазия кроветворной ткани, рекомендуется связаться с координационным центром для решения вопроса о даль нейшем увеличении интервала до 7—8 недель.

49.Если у больного после второго курса индукции на 21—28 й день в контрольном пунктате костного мозга определяется 5—10% бластных клеток, рекомендуется выполнить повторную пункцию костного мозга через 5—7 дней. Если в следующем пунктате процент бластных клеток остается увеличенным, констатируется резистентная форма острого лейкоза и больного переводят на протоколы лечения рефрак терных ОМЛ (программа НАМ).

50.Если у больного после второго курса индукции на 21—28 й день в контрольном пунктате костного мозга определяется более 10% бласт ных клеток, то у него, даже несмотря на восстановление показателей периферической крови, сразу констатируется резистентная форма ОМЛ и его переводят на программу терапии рефрактерных форм (НАМ).

51.Если у больного достигнута полная ремиссия (после первого или вто рого курса) и у него есть родные братья или сестры, следует обязатель' но обсудить с координационным центром вопрос о типировании до норов и возможности выполнения аллогенной ТКМ. Для больных с неблагоприятным кариотипом [t(9;22) и множественные хромосом ные аберрации], не имеющих родственных доноров, необходимо об судить вопрос о возможной трансплантации от неродственного доно ра (ГНЦ МЗСР в Москве и Центр трансплантации им. Р. М. Горбаче

226

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

вой в Санкт Петербурге). Больным с резистентными формами ОМЛ вне полной ремиссии ТКМ не выполняется.

11. Профилактика нейролейкемии

1.Профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений

осуществляется при миеломонобластном (М4) и монобластном (М5) лейкозе; при всех формах ОМЛ при лейкоцитозе свыше 30 × 109/л; при всех формах ОМЛ, когда диагностируют кожные лейкемиды.

2.Основной этап профилактики — 5 люмбальных пункций с введени ем трех препаратов — проводится в период индукции/консолидации (3—4 курса), независимо от проведения курсов с цитарабином в средних дозах у больных, рандомизированных на вторую ветвь про токола. Далее профилактические введения цитостатических препа ратов в спинномозговой канал проводятся 1 раз в 3 месяца в период поддерживающего лечения: всего выполняют 8 пункций.

3.Первая диагностическая пункция с введением трех препаратов про водится до индукционного курса или в его первые дни до развития цитопении.

4.Если у пациента регистрируется исходная глубокая цитопения (лей коциты менее 1 × 109/л, тромбоциты менее 20 × 109/л), то первая диаг ностическая пункция должна осуществляться только после трансфу

зии тромбоцитов. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 × 109/л и выше, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей после курса.

5.Препараты вводятся в разных шприцах. Общий объем вводимой жид кости должен составлять 10—12 мл. Для разведения используется дис тиллированная вода. Метотрексат вводится в унифицированной дозе 15 мг. Приблизительный объем жидкости, вводимой с метотрекса том, составляет 5 мл, с цитарабином — 3 мл (доза препарата 30 мг), с дексаметазоном — 2 мл (доза препарата 4 мг). Объем спинномозговой жидкости, которая берется для исследования, составляет приблизи тельно 1/2 объема вводимых растворов (5—6 мл).

6.Время проведения люмбальных пункций на основном этапе профи лактики нейролейкемии должно приблизительно соответствовать следующей схеме: первая — до или во время первого курса индук ции, вторая — перед вторым курсом индукции, третья и четвертая — перед первым курсом консолидации, четвертая и пятая — перед вто рым курсом консолидации.

7.Если вследствие осложнений или технических трудностей провес ти полную программу интратекальных введений не представляется возможным, то больным (особенно из группы высокого риска — гиперлейкоцитозы и монобластные варианты) целесообразно вы полнить фракционированное краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр. Если у больных с вариантом заболевания М4 не было ги перлейкоцитоза и лейкемидов, то на облучении головы можно не настаивать.

227

Острые лейкозы

12. Лечение нейролейкемии

1.В случае обнаружения в СМЖ при первой диагностической люмбаль ной пункции цитоза 15/3 и более (или более 5 клеток в 1 мкл) диагно стируется нейролейкемия.

2.Лечение нейролейкемии проводят путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (цитарабина, метотрексата, дексаметазона — в дозах, описанных выше).

3.Если диагностируется нейролейкемия, после первой диагностиче ской последующие лечебные пункции должны проводиться с интер

валом 2—3 дня, то есть на фоне курса химиотерапии и после него, но до развития глубокой цитопении (лейкоцитов менее 1 × 109/л, тром боцитов менее 20 × 109/л). Последующие пункции выполняются по сле завершения периода агранулоцитоза. Они осуществляются за три дня до начала следующих курсов консолидации. После нормализа ции показателей СМЖ должно быть сделано минимум три пункции с таким же интервалом между ними.

4.Если имеются признаки прогрессирования нейролейкемии, продол жают выполнять люмбальные пункции и на фоне цитопении, и на фо не возможных осложнений, с ней связанных, при обязательном транс фузионном обеспечении тромбоцитами. При рефрактерной нейролей кемии целесообразно присоединить облучение головы в дозе 24 Гр.

5.У больных с исходной нейролейкемией после завершения этапа лече ния нейролейкемии (после трехкратного получения нормальных по казателей СМЖ) люмбальные пункции выполняют в дальнейшем пе ред каждым запланированным курсом протокола.

6.Программа лечения нейролейкемии выполняется в описанном объе ме независимо от варианта рандомизации.

13. Характеристика препаратов, используемых для профилактики и лечения нейролейкемии

Метотрексат — антиметаболит, ингибирует дигидрофолатредуктазу, фермент, восстанавливающий дигидрофолат до тетрагидрофолата, который и является непосредственным участником синтеза пурино вых нуклеотидов. Метотрексат влияет на синтез ДНК, нарушает вос становление ее целостности.

Интратекально должен вводиться метотрексат, который не содер жит консервант — бензиловый спирт (!). Именно с этим веществом связаны многие побочные эффекты при введении метотрексата в спинномозговой канал. Производит метотрексат без данного кон серванта компания «Эбеве» (Австрия). Метотрексата отечественного и чешского производства при интратекальных введениях следует из бегать.

Цитарабин — фармакокинетическая характеристика представлена выше. Для интратекального введения можно использовать лишь пре парат производства компаний «Пфайзер» (США), «Эбеве» (Австрия).

228

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

Дексаметазон — для интратекального введения также следует исполь зовать лишь те препараты, в состав которых не входит консервант — бензиловый спирт.

14. Терапевтическая тактика в ходе проведения консолидирующего лечения

1.Консолидирующая терапия проводится по достижении у больных полной ремиссии после проведения двух индукционных курсов.

2.Первый и второй курс консолидации по схеме ВДЦ выполняют по сле завершения предшествующего курса индукции и достижения

полной ремиссии, при нормальных (или немного сниженных) пока зателях периферической крови: лейкоцитов ≥ 2 × 109/л, тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.

3.Обычный срок начала первого курса консолидации — 21—28 й день (3—4 недели) перерыва после второго курса индукции, максималь ный — 42 й день (7 недель). Максимально длительный перерыв до пускается лишь при наличии тяжелых инфекционных осложнений, не купированных в течение послекурсового периода.

4.Доза цитарабина в курсах консолидации рассчитывается в соответст вии с площадью поверхности тела больного, определенной перед ка ждым курсом.

5.Больным ни при каком варианте консолидирующего лечения не про водится антибактериальная и противогрибковая профилактика, вы полняется только вторичная профилактика пневмоцистной пневмо нии и ранее пролеченных инвазивного аспергиллеза и диссеминиро ванного кандидоза. Применение фторхинолонов в качестве профи лактики увеличивает вероятность возникновения стрептококковой инфекции (особенно после цитарабина в высоких дозах).

6.Необходимыми назначениями остаются полоскания полости рта, об работка проблемных мест дезинфицирующими растворами, проведе ние всех гигиенических мероприятий только с кипяченой водой.

7.На фоне курса консолидации высокими дозами цитарабина следует увеличить объем водной нагрузки до 1,5 л/м2 в сутки. В качестве про филактики цитарабинового конъюнктивита следует закапывать в гла за капли, содержащие дексаметазон, как минимум 2 раза в день в те чение 5—7 дней от начала курса. Инфузия цитарабина в высоких до зах должна осуществляться в течение 3 часов. При чересчур коротком введении (до 1 часа) и очень длительном (круглосуточно) возможно развитие респираторного дистресс синдрома, связанного с цитара биновой эндотелиопатией. При цитарабиновой лихорадке возможно использование после инфузии преднизолона в дозе 30 мг в/в или дек саметазона в дозе 4—6 мг в/в.

8.Сопроводительная терапия осуществляется по тем же принципам, что и в период индукционного лечения (см. раздел 10).

9.Контрольную пункцию костного мозга после каждого курса консоли дации проводят после восстановления показателей периферической

229

Острые лейкозы

крови либо, в отсутствие признаков восстановления, на 28—35 й день после курса.

10.Если после программ консолидации показатели периферической кро ви не восстанавливаются к 5—6 й неделе, то необходимо выполнить тот же алгоритм обследования больного с цитопенией, который опи сан для индукционного курса (см. раздел 10, пункты 37—39).

11.Перерыв между курсами консолидации составляет в среднем 28 дней (3—5 недель).

12.Если у больного находится HLA идентичный донор, ему может быть запланирована аллогенная ТКМ. Аллогенная ТКМ выполняется по сле завершения двух курсов консолидации (в среднем через 4—6 ме сяцев от момента достижения полной ремиссии).

13.В отсутствие HLA идентичных сиблингов необходимо начинать по

иск неродственного донора больным из группы неблагоприятного прогноза (гиперлейкоцитоз выше 100 × 109/л, достижение полной ре миссии после второго курса индукции, цитогенетические аномалии из группы высокого риска, персистирование МОБ после консолида ции).

14.Если HLA идентичных доноров нет, больным в первой полной ре

миссии в возрасте моложе 45 лет, особенно имеющим факторы не благоприятного прогноза (гиперлейкоцитоз свыше 30 × 109/л, дости жение полной ремиссии после второго курса индукции, цитогенети ческие аномалии из группы среднего и высокого риска), при отсут ствии тяжелых инфекционных процессов и отсутствии персистенции МОБ может быть запланирована аутологичная ТКМ. Заготовка ау тологичного костного мозга осуществляется после двух курсов кон солидации или уже на фоне поддерживающего лечения. ТКМ вы полняется в среднем через полгода от момента достижения полной ремиссии.

15.Контрольные пункции костного мозга проводятся обычно после каж дого курса консолидации или в случае необходимости, в частности при подозрении на ранний рецидив заболевания.

16.Поддерживающую терапию по программе 5 + 5 с меркаптопурином начинают после завершения двух курсов консолидации.

15. Причины удлинения интервалов между курсами и основания для снятия пациентов с протокола (некупируемые тяжелые осложнения)

Пациент может быть исключен из протокола вследствие тяжелых, возникших в ходе индукции/консолидации и не купируемых в течение длительного времени осложнений, которые не позволяют в дальнейшем проводить интенсивное лечение в соответствии с протоколом.

Максимальная длительность перерыва после курса химиотерапии со ставляет 7—8 недель. При превышении этого срока пациент может быть снят с протокола, и ему, если есть возможность, проводят лечение малы ми дозами цитарабина или интерфероном α в сочетании с ATRA.

230