Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

18.Расчет доз цитостатических препаратов — цитарабина, даунорубици на — проводится в соответствии с площадью поверхности тела боль ного. Снижение доз препаратов недопустимо ни в одном случае, за исключением оговоренных ситуаций в период поддерживающей те рапии. Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после ка ждого курса индукции и консолидации, так как многие больные худе ют во время лечения.

19.Введение цитостатических препаратов у всех больных должно сопро вождаться введением противорвотных средств: (I) ондансетрон (Зоф ран, Латран и др.), 8 мг внутрь или внутривенно за 30—60 мин до вве дения цитостатических препаратов; доза может быть увеличена до 16 мг 2 раза в сутки, препарат можно сочетать с дексаметазоном в дозе 4—6 мг; при неэффективности этого подхода можно использовать «старые» схемы (II): 1) Димедрол 1%, 1,0 мл (или Супрастин 2%, 1,0 мл), + преднизолон, 30 мг (или дексаметазон, 4 мг), + платифил лин 2,2%, 1,0 мл, + Реланиум 0,5%, 2,0 мл (Реланиум вводится в от дельном шприце): данное сочетание препаратов («коктейль») должно назначаться до введения цитостатических препаратов и затем при не обходимости; 2) то же, но вместо платифиллина Церукал, 5 мг; 3) дро перидол 0,25%, 2,0 мл; 4) Аминазин 2,5%, 2,0 мл; 5) тиэтилперазин (Торекан) или Этаперазин, по 0,01 мг в таблетках, до 10 таблеток в день (максимум 0,3 мг), препарат дается в течение всего курса химио терапии, может использоваться на фоне вышеперечисленных «кок тейлей»; 5) дроперидол, 5 мг в/в 3 раза в день.

20.Курс индукционной химиотерапии 7 + 3 проводится в течение 7 дней. Сокращение длительности программы означает исключение пациен та из протокола. Основанием к прерыванию курса могут служить лишь угрожающие жизни состояния (кровоизлияние в головной мозг, септический шок, гепатаргия). В этих случаях больной остается в анализе. Лейкопения и тромбоцитопения, какой бы глубины они ни были, и высокая лихорадка не являются основанием для прерывания курса.

21.Всем больным, у которых уровень тромбоцитов составляет не менее 30 × 109/л, до начала курса химиотерапии или в первые дни курса хи миотерапии необходимо выполнить контрольную люмбальную пунк цию с введением трех цитостатических препаратов. Тактику профи лактики и лечения нейролейкемии см. в разделах 11 и 12.

22.После завершения первого курса химиотерапии необходимо выполне ние программы выхаживания в полном объеме: трансфузионная за местительная терапия, инфузионная терапия, при необходимости — антибиотикотерапия.

23.Показаниями к назначению антибиотиков в период нейтропении яв ляются: 1) повышение температуры ≥ 38,0°С, сохраняющееся в тече ние 2 часов и не связанное с введением пирогенных препаратов (на пример, компонентов крови, факторов роста и т. д.) или 2) наличие очага инфекции (в этом случае уровень лихорадки не является опре деляющим для назначения антибиотиков). Введение антибактери

221

Острые лейкозы

альных препаратов осуществляют только внутривенно. На первом этапе антимикробной терапии назначают пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), по 4,5 г 3 раза в сутки (монотерапия), цефоперазон/суль бактам (Сульперазон), по 4 г 2 раза в сутки (монотерапия) или цефе пим (Максипим), по 2 г 2 раза в сутки (монотерапия). При неэффек тивности антибиотиков первого этапа добавляют амикацин или про водят замену на карбапенем с антисинегнойной активностью (ими пенем/циластатин, по 0,5 г 4 раза в сутки, или меропенем, по 1,0 г 3 раза в сутки, или дорипенем, по 0,5 г 3 раза в сутки). Замену на кар бапенем с антисинегнойной активностью проводят при появлении симптомов сепсиса или септического шока (повторяющийся озноб, артериальная гипотония, положительный тест на прокальцитонин и др.) либо при развитии пневмонии с дыхательной недостаточностью.

Вдругих случаях при неэффективности антибиотиков первого этапа присоединяют к лечению амикацин (15 мг/кг/сут, дозу вводят в 1— 2 приема). При тяжелых проявлениях инфекции (тяжелый сепсис или септический шок; пневмония с дыхательной недостаточностью) сра зу, на первом этапе лечения, назначают карбапенем (меропенем, имипенем или дорипенем). Модификацию антимикробной терапии при персистирующей лихорадке в период нейтропении осуществля ют на основании микробиологических и/или клинических данных.

Втех случаях, когда у больного стойко сохраняется лихорадка без оча га инфекции, а проводимые исследования, включая компьютерную томографию легких, дают отрицательные результаты, следует отме нить антибиотики первого этапа и назначить карбапенем (меропе нем, по 1,0 г 3 раза в сутки, имипенем, по 0,5 г 4 раза в сутки, или дори пенем, по 0,5 г 3 раза в сутки).

24.Препаратом выбора в лечении инвазивного аспергиллеза является

вориконазол (начало лечения — только внутривенно, через 3— 7 дней — замена на таблетки), инвазивного кандидоза (наиболее час тое проявление — кандидемия) — эхинокандины (каспофунгин, ми кафунгин, анидулафунгин). После стабилизации клинического со стояния больного, идентификации грибов и определения их чувстви тельности проводят замену на флуконазол (400 мг внутривенно или внутрь 1 раз в сутки) или вориконазол в таблетках (по 200 мг 2 раза в сутки). При кандидемии, обусловленной Сandida glabrata, использу ют эхинокандины. Лечение инвазивного кандидоза амфотерици ном В проводят в крайне редких случаях, когда в стационаре отсутст вуют другие противогрибковые препараты, при стабильной гемоди намике и нормальных биохимических показателях (нормальные уров ни калия и креатинина). Лечение амфотерицином В инвазивного аспер'

гиллеза в индукции и консолидации ОМЛ противопоказано по причине низкой эффективности и высокой токсичности препарата.

25.Вне высокой лихорадки и инфекционных осложнений рекомендует

ся поддерживать уровень тромбоцитов в периферической крови не менее 15—20 × 109/л с помощью трансфузий концентратов тромбоци тов. В случае развития инфекций целесообразно увеличивать объем

222

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

трансфузий тромбоцитов (уровень тромбоцитов должен быть не ме нее 25—30 × 109/л). В среднем на этапе первого индукционного курса необходимо использование 6—8 трансфузий тромбоконцентратов (48—64 дозы).

26.На 15 й день от начала курса 7 + 3 (или на 8 й день перерыва) целесооб разно выполнить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы (процент бластных клеток, лимфоцитов, гранулоцитов).

27.Первая контрольная пункция костного мозга выполняется при завер

шении периода миелотоксического агранулоцитоза (число лейкоци тов > 2 × 109/л или нейтрофилов > 1,5 × 109/л), в среднем на 21— 28 й день после курса.

28.Если показатели крови к 28 му дню перерыва не восстановились, то в любом случае осуществляется первая контрольная стернальная пунк ция.

29.Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного

мозга 5% и менее бластных клеток, при количестве нейтрофилов в пе риферической крови более 1,5 × 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 × 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных оча гов лейкемического роста.

30.Всем больным, независимо от того, достигнута или не достигнута полная ремиссия после первого курса 7 + 3, проводят второй курс ин дукции/консолидации 7 + 3 с постоянным введением цитарабина.

31.Второй курс химиотерапии (по программе 7 + 3 с постоянным введе нием цитарабина) следует начинать после восстановления показате лей периферической крови и при отсутствии тяжелых инфекционных осложнений. Если больной в период индукционного лечения перенес сепсис или тяжелую пневмонию, возможно увеличение перерыва ме жду курсами индукции и консолидации до 35 дней.

32.Если полная ремиссия констатируется на 21 й день перерыва после индукционного курса, курс консолидации рекомендуется начинать не позднее 28 го дня перерыва. Только тяжелые, длительно купирую щиеся осложнения могут стать причиной удлинения межкурсового интервала до 35—42 дней.

33.У некоторых больных период глубокой цитопении (число лейкоцитов менее 1—1,5 × 109/л) после индукционного курса может быть длитель ным (более 4 недель). Если период аплазии длится 28 дней, то кон трольная пункция костного мозга все равно проводится на 28 й день после курса независимо от показателей периферической крови.

34.Если в пунктате, полученном в период сохраняющейся цитопении на 28 й день перерыва, определяется менее 5% бластных клеток, можно отложить начало следующего курса еще на 7 дней (до 35 го дня) и обя зательно выполнить повторную пункцию. Максимальный срок удли нения межкурсового интервала после курса 7 + 3 в отсутствие бласто за составляет 6 недель. Обязательно выполняется вторая контрольная пункция уже при восстановлении показателей. При сохраняющемся более 6 недель цитопеническом синдроме следует связаться с коорди национным центром.

223

Острые лейкозы

35.Если в контрольном пунктате костного мозга, полученном на 28 й день после курса, определяется более 5% бластных клеток, то второй курс индукции рекомендуется начинать сразу, независимо от показателей периферической крови и не ожидая полного их восста новления. Только наличие значимых очагов инфекции (пневмонии, инвазивного аспергиллеза, диссеминированного кандидоза) позво ляет в указанной ситуации отложить курс химиотерапии.

36.Выявление инвазивного аспергиллеза или гепатолиенального канди доза нередко приводит к модификации программ химиотерапии (!). Необходимо отметить, что общий интервал между курсами не должен превышать на этапах индукции/консолидации 5—6 недель. При ин вазивном аспергиллезе не следует ожидать полной регрессии возник ших изменений в легких для реализации следующего курса химиоте рапии. Курс химиотерапии может быть начат при уменьшении объе ма поражения в легких на 50% по сравнению с исходным на фоне про должения терапии противогрибковым препаратом (вориконазол), причем может быть продолжено предусмотренное протоколом лече ние, включая курсы консолидации со средними дозами цитарабина. При гепатолиенальном кандидозе химиотерапию начинают при ста билизации клинического состояния больного (допустима субфеб рильная температура) на фоне продолжения лечения противогрибко вым препаратом. Очаги в печени/селезенке сохраняются длительное время, и уменьшение их размеров наблюдается, как правило, не ранее чем через 3—4 недели применения противогрибковых препаратов. На всех последующих курсах химиотерапии больным, имевшим инва зивный аспергиллез и инвазивный кандидоз, назначают противо грибковый препарат для вторичной профилактики. Если интервал между курсами должен быть увеличен, то цитостатическую терапию начинают вовремя, но проводят ее курсами цитарабина в малых дозах (МДЦ; 21—28 дней) на фоне постоянного введения противогрибко вых препаратов. Проводят 1—2 курса МДЦ, что занимает в среднем 3—4 месяца. За это время инфекционные осложнения должны быть купированы. Если полная ремиссия сохраняется, то после заверше ния лечения инвазивного аспергиллеза или гепатолиенального кан дидоза есть несколько вариантов продолжения цитостатического ле чения: 1) возвращение к протоколу; 2) продолжение МДЦ до трех лет полной ремиссии; 3) выполнение аллогенной родственной ТКМ. Ни в одном из случаев больной не будет исключен из протокола. Для оп ределения конкретной тактики следует связаться с координацион ным центром. Эти правила распространяются на тактику ведения больных на любом из этапов терапии.

37.Если цитопения после первого индукционного курса очень глубо кая — число лейкоцитов 1,0 × 109/л и менее сохраняется к 35 му дню после курса, рекомендуется выполнить повторную пункцию костно го мозга с подсчетом миелограммы, оценить вероятность инфициро вания вирусами (исследование периферической крови и костного мозга на маркеры вирусов гепатитов и герпесвирусов), выполнить

224

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

трепанобиопсию (при возможности следует выполнить и иммуноги стохимическое исследование на антигены герпесвирусов и вирусов гепатитов в трепанобиоптате).

38.При отсутствии бластных клеток в костном мозге, аплазии кроветво рения по результатам трепанобиопсии и сохраняющейся глубокой цитопении второй курс индукции целесообразно отсрочить и даже исключить из терапевтической программы (на сроках наблюдения 7—8 недель). Столь продолжительные цитопении без бластоза в кост ном мозге чаще встречаются после высокодозных программ лечения. Использование Г КСФ в этих ситуациях специально оговаривается с координационным центром, но, по опыту ГНЦ МЗСР, в указанных ситуациях Г КСФ «не работает». Рекомендуются наблюдение, замес тительная трансфузионная терапия. При получении доказательств поражения костного мозга герпесвирусами можно использовать внут ривенные иммуноглобулины (Пентаглобин, Габриглобин, отечест венные иммуноглобулины) в высоких дозах.

39.Если в пунктате костного мозга у больных с продолжительным цито пеническим синдромом (число лейкоцитов менее 1,0 × 109/л в течение 35 дней и более после курса) определяется увеличенное содержание бластных клеток, а в трепанобиоптате выявляется значительная гипо

плазия костного мозга (жир более 80%), проведение им курса 7 + 3 с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 и постоянной инфузией цитарабина может сопровождаться тяжелыми осложнениями. В этой ситуации ре'

комендуется исключение больного из протокола и проведение терапии малыми дозами цитарабина длительностью не менее 3 недель. Если в трепанобиоптате определяется значительная аплазия при отсутствии увеличенного процента бластных клеток в пунктате, то рекомендует ся еще на 1—2 недели (до 42—49 го дня после курса) отложить начало курса консолидации.

40.Если в трепанобиоптате на фоне глубокой цитопении продолжитель ностью более 35 дней выявляется нормоклеточный или гиперклеточ ный костный мозг независимо от процента бластных клеток в пункта те при отсутствии маркеров герпесвирусов и вирусов гепатитов, то

больным может быть начат второй курс индукции 7 + 3 с дауноруби цином в дозе 60 мг/м2 и постоянной инфузией цитарабина.

41.Второй курс индукции 7 + 3 с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 и по стоянной инфузией цитарабина проводят всем больным независимо от того, достигнута у них полная ремиссия или нет.

42.До начала второго курса индукции производят перерасчет доз цито статических препаратов, поскольку высока вероятность того, что по сле первого курса вес больного уменьшился и общая поверхность тела изменилась.

43.Введение цитарабина в дозе 200 мг/м2 в сутки проводят в виде посто янной круглосуточной инфузии (через инфузомат) в 500 мл физиоло гического раствора. Перерывов в инфузии быть не должно (при необ ходимости перерыв должен составлять не более 10 минут). Даунору бицин вводят один раз в сутки в 12 часов дня.

225