Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

стоит из трех чередующихся друг с другом курсов в течение трех лет пол ной ремиссии.

При достижении суммарной дозы даунорубицина 650 мг/м2 курс 1 отменяется; ротируются только курсы 2 и 3.

В течение первого года лечения каждый последующий курс начинают через 4—5 недель после окончания предыдущего, в течение второго и третьего года терапии — через 6—7 недель.

Каждый последующий курс можно начинать при количестве тромбо цитов более 100 × 109/л, лейкоцитов — более 2,5 × 109/л на 28 й день от окончания предыдущего курса. Если показатели меньше указанных цифр, начало курса откладывают на неделю. Если и через эту неделю по казатели остаются неудовлетворительными, дозы препаратов во всех по следующих курсах уменьшают на 1/3.

Если после каждого из первых двух курсов поддерживания развивает ся глубокая цитопения (лейкоциты менее 1 × 109/л, тромбоциты менее 20 × 109/л), дозы препаратов во всех последующих курсах уменьшают на 1/3.

При накоплении суммарной дозы даунорубицина 650 мг/м2 курсы поддержания ремиссии проводят только по двум программам (с цикло фосфамидом и меркаптопурином).

Терапия поддержания ремиссии малыми дозами цитарабина прово дится 4 недельными курсами с интервалом 4—5 недель в течение трех лет.

Продолжительность поддерживающих курсов малыми дозами цита рабина может быть сокращена до трех или даже двух недель, если после двух полноценных курсов поддержания ремиссии у больного отмечается длительный (более 7 дней) период глубокой цитопении (тромбоцитов менее 20 × 109/л, лейкоцитов менее 0,5 × 109/л).

Терапия поддержания проводится до трех лет от момента достижения ремиссии.

Контрольные пункции костного мозга проводятся один раз в 3 месяца или при необходимости.

Констатация рецидива

Если в пунктате костного мозга обнаруживается более 5%, но менее 10% бластных клеток в отсутствие изменений в периферической крови,

256

Протокол дифференцированного лечения острых миелоидных лейкозов у больных старше 60 лет

целесообразно повторить пункцию через неделю. Если процент бласт ных клеток остается прежним, то констатируется рецидив и терапия осу ществляется по новым программам терапии.

Если при повторной пункции процент бластных клеток менее 5% и отсутствуют изменения в периферической крови, то рецидив не конста тируется и терапия осуществляется по прежним программам.

При обнаружении в пунктате костного мозга более 10% бластных кле ток, даже в отсутствие изменений в периферической крови, рецидив констатируется сразу, и терапия проводится по противорецидивным программам.

Завершение протокола химиотерапии

При завершении протокола выполняют полное контрольное обсле дование больного (анализ периферической крови, пункция костного мозга, трепанобиопсия, цитогенетический анализ, УЗИ, рентгеногра фия и т. д.).

Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии. Контрольные исследования костного мозга выполняют три раза в год в течение двух лет после снятия с терапии, затем — один раз в полгода в течение еще двух лет (до 5 лет от момента достижения полной ремиссии). В дальнейшем график наблюдения может быть произволь ным.

Информация о жизненном статусе больного должна предоставлять ся в координационный центр исследования как минимум один раз в год.

7. Терапевтическая тактика в ходе гипометилирующей терапии

Индукция/консолидация при лечении азацитидином

Терапия азацитидином является терапией выбора для больных ОМЛ с количеством бластных клеток в костном мозге ≤ 40%.

Рекомендуемая начальная доза препарата для первого курса терапии у всех пациентов, независимо от исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней, с последую щим 21 дневным перерывом (курс лечения — 28 дней).

Приготовление азацитидина

Азацитидин (Вайдаза, производство компании «Селджен») в виде стерильного лиофилизированного порошка во флаконах, содержащих 100 мг азацитидина и 100 мг маннитола. Азацитидин следует разводить в асептических условиях с добавлением 4 мл стерильной воды для инъ екций. Растворитель медленно вводят непосредственно во флакон. Далее флакон осторожно переворачивают 2—3 раза до образования однородной суспензии. Суспензия имеет мутный вид. Концентрация азацитидина в приготовленной для применения суспензии составляет 25 мг/мл.

257

Острые лейкозы

Введение азацитидина

Приготовление для введения в ближайшее время

В течение одного часа препарат можно хранить при комнатной темпе ратуре; его необходимо ввести не позже чем через час с момента разведе ния.

Приготовление для отсроченного введения

После разведения препарат можно хранить во флаконе или шприце в холодильнике, где при температуре 2—8°С продолжительность его хра нения составляет 8 часов. Чтобы температура суспензии перед введением достигла комнатной, после извлечения из холодильника можно подож дать не более 30 минут.

Чтобы суспензия была более гомогенной, содержимое шприца следу ет повторно перемешать, перевернув его 2—3 раза и осторожно покатав в ладонях в течение 30 секунд непосредственно перед введением.

Если объем суспензии, соответсвующий вводимой дозе, превышает 4 мл, следует разделить суспензию на две равные части в два шприца и вве сти в две различные анатомические области. Необходимо чередовать ис пользуемые для введений области (бедро, передняя брюшная стенка или плечо). Новые инъекции надо проводить с отступом по крайней мере на 2,5 см от ранее использовавшейся точки, никогда не делая инъекции в об ласти, где имеются болезненность, гематома, покраснение или уплотне ние.

Доза азацитидина

Расчет дозы для конкретного пациента следует проводить на первый день каждого курса. Непосредственно в ходе курса коррекцию дозы про водить не следует.

Начальная доза азацитидина

Вдни введения азацитидина следует проводить премедикацию противорвотными средствами для предотвращения тошноты и рвоты. Первые 2—3 курса терапии желательно проводить в условиях стацио нара.

Рекомендуемая начальная доза для первого курса терапии у всех па

циентов, независимо от исходных показателей периферической крови, составляет 75 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней, с последую щим 21 дневным перерывом (курс лечения — 28 дней).

Пункции костного мозга можно выполнять перед каждым курсом те рапии азацитидином, но ключевой для принятия решения о самом ран нем снятии с протокола (прогрессирование) является пункция после второго курса.

Вдальнейшем, после получения ответа на терапию азацитидином, частоту пункций костного мозга можно снизить.

258

Протокол дифференцированного лечения острых миелоидных лейкозов у больных старше 60 лет

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 6—8 курсов. Первичная оценка эффективности проводится после 2 кур сов терапии.

При хорошей эффективности и переносимости терапию можно про должить — максимум до 12 курсов или до прогрессирования заболева ния.

В ходе терапии необходимо наблюдать за гематологическими показа телями с целью оценки эффективности и токсичности препарата, а так же за проявлениями токсичности со стороны почек.

При необходимости следует выполнять коррекцию дозы препарата, увеличивать длительность интервалов между курсами (в соответствии с «Планом коррекции доз и удлинения интервалов»).

Если в ходе лечения отмечается нарастание цитопенического синдро ма и длительность интервалов между курсами приходится увеличивать, следует выполнить гистологическое исследование костного мозга для оценки плацдарма кроветворной ткани.

Максимальная длительность интервала между курсами без согласова ния с координационным центром составляет 2 недели.

При развитии аплазии кроветворения, персистировании цитопени ческого синдрома через 5 недель после окончания курса необходимо свя заться с координационным центром для принятия решения о дальней шей тактике лечения.

План коррекции доз и удлинения интервалов

Гематологическая токсичность 3—4 й степени констатируется, если число тромбоцитов составляет менее 25—50 × l09/л и/или абсолютное ко личество нейтрофилов ниже 0,5—1,0 × 109/л.

Разрешение токсичности определяется как увеличение (сверх мини мального) количества клеток со стороны тех ростков, по которым отме чалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину раз ницы между исходным и минимальным значениями, то есть уровень форменных элементов крови при разрешении токсичности должен быть:

≥ Минимальный + (0,5 × [Исходный – Минимальный]).

Алгоритм коррекции дозы, если исходно (до начала первого курса) не от мечалось снижения уровня форменных элементов крови (то есть лейкоциты > 3,0 10 9/л, или абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 10 9/л, или тромбоциты > 75,0 10 9/л)

При развитии гематологической токсичности на фоне терапии азаци тидином следующий курс следует отложить до восстановления уровня тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Коррекция дозы не потребуется, если восстановление произойдет в течение 14 дней. Если же восстановления в течение 14 дней не произойдет, дозу следует сни зить в соответствии с табл. 8. После коррекции дозы продолжительность курса должна по прежнему составлять 28 дней.

259

Острые лейкозы

Таблица 8. План коррекции дозы азацитидина в ходе лечения

1 Уровень форменных элементов крови при разрешении токсичности должен быть:

≥ Минимальный + (0,5 × [Исходный – Минимальный]).

Алгоритм коррекции дозы, если исходно (до начала первого курса) отме чалось снижение уровня форменных элементов крови (то есть лейкоциты < 3,0 10 9/л, или абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 10 9/л, или тромбоциты < 75,0 109/л)

Если после применения азацитидина снижение числа лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов или числа тромбоцитов составля ет менее 50% от предшествующих лечению значений либо превышает 50%, но сопровождается положительной динамикой со стороны како го либо из ростков, задерживать следующий курс и как либо корректи ровать дозу не следует.

Если же степень снижения числа лейкоцитов, абсолютного количест ва нейтрофилов или числа тромбоцитов составляет более 50% от предше ствующих лечению значений, следующий курс лечения азацитидином следует отложить до восстановления показателей гемограммы. Коррек ция дозы не потребуется, если восстановление показателей произойдет в течение 14 дней. Если же восстанвления в течение 14 дней не произойдет, необходимо определить клеточность костного мозга (трепанобиопсия). При значении этого показателя > 50% коррекция дозы не требуется. Ес ли же клеточность костного мозга составляет ≤ 50%, необходимо отло жить терапию и снизить дозу согласно табл. 9.

Таблица 9. План коррекции дозы азацитидина и сроков начала очеред ного курса в ходе лечения

1 Уровень форменных элементов крови при разрешении токсичности должен быть:

≥ Минимальный + (0,5 × [Исходный – Минимальный]).

260