Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

во время индукции: дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70;

после курса консолидации II: день 105;

каждые 3 месяца в ходе поддерживающей терапии до завершения ле чения.

Больным, которым была выполнена трансплантация аутологичного костного мозга, профилактика нейролейкемии проводится в рамках поддерживающей терапии. Больным, которым была выполнена транс плантация аллогенного костного мозга, профилактика нейролейкемии проводится с 100 го дня после трансплантации, далее 1 раз в 3 месяца, всего 6 интратекальных введений.

В ряде случаев при первой диагностической пункции цитоз в СМЖ соответствует нормальным показателям, однако на фоне профилактиче ских введений отмечается увеличение показателей сверх 15/3 в отсутст вие неврологической симптоматики (до 40/3—80/3 и более). В этих си туациях диагноз нейролейкемии не устанавливается, так как цитоз с наи большей вероятностью обусловлен токсическим действием вводимых эндолюмбально цитостатических препаратов. При обнаружении в лик воре цитоза, превышающего нормальные показатели, необходимо вы полнить повторную люмбальную пункцию через неделю после предыду щей без введения препаратов. Если при второй пункции цитоз увеличи вается или остается на прежнем уровне, необходимо через неделю вы полнить еще одну люмбальную пункцию без введения препаратов. В большинстве случаев показатели СМЖ нормализуются.

Если помимо увеличения цитоза есть температурная реакция, невро логические проявления (головные боли, сонливость, загруженность и др.), то СМЖ необходимо отправить на бактериологическое и вирусоло гическое исследования. Если цитоз преимущественно нейтрофильный (> 50%), устанавливают диагноз бактериального менингита (необходима идентификация бактерий до вида) и проводят этиотропное лечение. Ес ли цитоз преимущественно мононуклеарный, проводится дифференци альная диагностика с вирусным поражением головного мозга. Лимфоид ный цитоз может быть обнаружен и при криптококковой инфекции.

Если неврологическая симптоматика сохраняется или усугубляется в течение 3—5 дней и при этом результаты ранее выполненных исследова ний были отрицательными, необходимо повторить люмбальную пунк цию без введения препаратов и вновь отправить СМЖ на все бактерио логические, микологические и вирусологические исследования.

Только при прогрессирующем увеличении цитоза (в трех пункциях без введения цитостатических препаратов) в отсутствие инфекционных причин может быть установлен диагноз нейролейкемии.

Если в период поддерживающей терапии, при сохранении полной клинико гематологической ремиссии, у больного без температуры и гру бой неврологической симптоматики (возможны неинтенсивные голов ные боли) при очередной люмбальной пункции определяется нарастание цитоза сверх 15/3 и цитоз представлен мононуклеарами, после исключе ния ряда дополнительных причин устанавливают диагноз экстрамедул лярного рецидива (нейролейкемии). Если цитоз превышает 100/3, чаще

312

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

всего диагностируется нейролейкемия. Рекомендуется всегда выполнять МРТ головного мозга с целью исключения экстрамедуллярного очага. При меньшем цитозе следует также выполнить МРТ и через неделю по вторить люмбальную пункцию без введения цитостатических препаратов, провести исследования СМЖ и крови на все вирусы герпетической груп пы (вирус простого герпеса типов 1 и 2, ВЭБ, ЦМВ, герпесвирус человека типа 6) и токсоплазмоз. Затем через неделю выполняют еще одну люм бальную пункцию, также без введения цитостатических препаратов, и оценивают динамику показателей СМЖ, результатов исследования СМЖ и крови на маркеры вирусных инфекций. При наличии маркеров вирус ных инфекций и отсутствии прогрессирующего нарастания цитоза диаг ноз нейролейкемии с большой вероятностью может быть исключен. Боль ным может быть назначена терапия противовирусными препаратами в те чение 10—14 дней, после чего вновь выполняют люмбальную пункцию без введения цитостатических препаратов. Если маркеры известных вирус ных инфекций не определяются, но есть герпетические высыпания на гу бах, крыльях носа или другой локализации, тоже может быть начата про тивовирусная терапия. При нормализации показателей цитоза следует вернуться к обычной схеме профилактики нейролейкемии через месяц после окончания противовирусной терапии. Если цитоз на фоне трех ди агностических пункций без введения цитостатических препаратов про грессивно увеличивается, то диагностируется нейролейкемия.

Если вследствие осложнений или технических трудностей осуществле ние полной программы профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов не представляется возможным, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Необходимо помнить, что после выполнения краниального облучения при необходимости интратекального введения цитостатических препара тов метотрексат интратекально вводить категорически запрещено в связи с риском развития лейкоэнцефалопатии. После краниального облучения нельзя использовать в качестве режима кондиционирования перед транс плантацией аллогенного костного мозга тотальное облучение тела.

8.Лечение нейролейкемии

Вслучае обнаружения в СМЖ при первой диагностической люмбаль ной пункции цитоза более 15/3 (то есть более 5 клеток в 1 мкл) диагно стируется нейролейкемия.

При выявлении нейролейкемии или наличии интратумора в голов ном мозге во всех последующих курсах химиотерапии в качестве базис ного глюкокортикоидного гормона больному назначают дексаметазон вместо преднизолона.

Лечение нейролейкемии и экстрамедуллярного поражения головного мозга проводится путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (цитарабина, метотрексата, дексаметазона — в дозах, указанных выше).

После первой диагностической последующие лечебные пункции должны производиться с интервалом 2—3 дня до развития глубокой цито

313

Острые лейкозы

пении: числа лейкоцитов менее 1,0 × 109/л, тромбоцитов менее 20,0 × 109/л. Частота пункций может быть снижена до одной в неделю после получения трех результатов, свидетельствующих о нормализации цитоза и регрессии экстрамедуллярного очага в головном мозге. Последующие пункции вы полняются после завершения агранулоцитоза на фоне второй фазы ин дукции с частотой 1 раз в неделю. В период консолидации выполняют люмбальные пункции на 78, 91, 105 и 120 й дни (то есть с интервалом 2 не дели до начала курсов консолидации с применением высокодозного ме тотрексата и цитарабина). В дальнейшем в течение двух лет поддерживаю щей терапии пункции выполняют с интервалом 2 месяца.

При сохраняющемся цитозе более 15/3 при 5 й люмбальной пункции рекомендуется включить в программу лечения нейролейкемии крани альное облучение в суммарной дозе 24 Гр.

Если на фоне лечения имеются признаки прогрессирования нейро лейкемии, продолжают выполнять люмбальные пункции и на фоне ци топении, и на фоне возможных осложнений, с ней связанных.

9. Характеристика препаратов, используемых для профилактики и лечения нейролейкемии

Метотрексат — антиметаболит, аналог фолиевой кислоты, ингибиру ет дигидрофолатредуктазу, фермент, который восстанавливает ди гидрофолат в тетрагидрофолат; последний и является непосредствен ным участником синтеза пуриновых нуклеотидов. Метотрексат влия ет на синтез ДНК, нарушает восстановление ее целостности. Интра текально должен вводиться метотрексат, который не содержит консервант — бензиловый спирт (этот консервант содержится в пре паратах отечественного и чешского производства). Именно с этим ве ществом связаны многие побочные эффекты при введении метотрек сата в спинномозговой канал. Производит метотрексат без данного консерванта компания «Эбеве Фарма» (Австрия).

Цитарабин. Для интратекального введения можно использовать лишь препарат производства компаний «Пфайзер Инк» (США), «Эбеве Фарма» (Австрия).

Дексаметазон. Для интратекального введения также следует исполь зовать лишь те препараты, в состав которых не входит консервант — бензиловый спирт.

10. Терапевтическая тактика в ходе предфазы и индукции ремиссии

Больным, принятым на лечение по протоколу, предфаза и индукци онный курс проводятся строго в соответствии с программой лечения.

За 2—3 дня до начала химиотерапии каждому пациенту назначается аллопуринол в дозе 300 мг/м2. С первого дня курса увеличивается объем выпиваемой жидкости до 2 литров в день с контролем диуреза. При боль шой опухолевой массе (гиперлейкоцитоз, поражение средостения и т. д.)

314

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

с первого дня курса назначается гидратирующая терапия (3 л/м2) на фоне форсирования диуреза. Параллельно должна быть проведена коррекция электролитного баланса.

Если у пациента при постановке диагноза острого лейкоза в перифе рической крови определяется гиперлейкоцитоз (свыше 100 × 109/л), но вариант лейкоза пока еще не определен, можно с осторожностью реко мендовать назначение гидроксимочевины в дозе 100 мг/кг в день. При менее выраженном лейкоцитозе, особенно в отсутствие клиники лейко стазов, назначение гидроксимочевины нецелесообразно и опасно (при ОЛЛ возможно развитие ОПН).

Если на фоне гиперлейкоцитоза (более 100 × 109/л) имеются очевид ные признаки лейкоцитарных стазов (спутанное сознание, интерстици альное поражение легких за счет сосудистого компонента, одышка), на ряду с назначением гидроксимочевины целесообразно проведение 1—2 сеансов лейкоцитафереза/плазмафереза. При остром лимфобласт ном лейкозе клинические проявления лейкостазов в подавляющем боль шинстве случаев отсутствуют.

Вдальнейшем при установлении лимфобластного варианта острого лейкоза начинается предфаза преднизолоном.

Расчет доз цитостатических препаратов проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. При весе больного более 100 кг расчет доз цитостатических препаратов должен проводиться в соответст вии с формулой «Идеальная масса + 10%».

Впериод предфазы проводят необходимые дополнительные лабора торные исследования (иммунофенотипирование, цитогенетическое, молекулярное исследования).

После завершения предфазы на 8 й день выполняют контрольную пункцию костного мозга. Если в пунктате обнаруживается менее 25% бла

стных клеток, то продолжают выполнение запланированной программы, если 25% и более, преднизолон заменяют на дексаметазон в дозе 10 мг/м2.

Доза дексаметазона у больных старше 45 лет может быть снижена до 6 мг/м2 с первой фазы индукции и далее во время всего лечения. При на личии тяжелого декомпенсированного сахарного диабета глюкокорти коиды могут быть отменены на 7—14 дней раньше даты, предусмотрен ной протоколом. При последующих курсах в случае повторной деком

пенсации диабета доза гормонов может быть снижена: дексаметазона — до 6 мг/м2, преднизолона — до 40 мг/м2.

Дексаметазон во время индукционной химиотерапии используется внутривенно в 2 приема в день в первой половине дня. Допустимо при менение препаратов для гастропротекции (Алмагель или Фосфалюгель, по 1 столовой ложке 3 раза в день за 30 минут до еды; фамотидин, по 20 мг 2 раза в день утром и вечером).

У больных с Т лимфобластными лимфомами в отсутствие поражения костного мозга показателем чувствительности опухоли к преднизолону является динамика уменьшения опухолевого образования. Терапию преднизолоном продолжают при наличии следующих критериев: умень шение опухолевого образования более чем на 30%, регрессия лимфоаде

315

Острые лейкозы

нопатии и других очагов опухолевого поражения, количество бластных клеток в костном мозге менее 5% (в отсутствие изначальной лейкемиза ции) или менее 10% (при исходном поражении костного мозга менее чем

с25% бластных клеток). Отсутствия любого из этих критериев достаточ но для того, чтобы данному больному была произведена смена преднизо лона на дексаметазон.

Убольных с Т лимфобластными лейкозами/лимфомами, при кото рых определяется значительное поражение средостения, индукционное лечение целесообразно выполнять на фоне применения гепарина (по стоянная инфузия в дозе не более 12 000 ед в сутки).

При назначении глюкокортикоидных гормонов в период предфазы, осо бенно у молодых людей, необходимо помнить о возможности развития син дрома распада опухоли. Синдромом распада опухоли (тумор лизис синдро мом) называют комплекс синдромов, развивающихся на фоне массивного распада опухоли (стремительное снижение числа лейкоцитов и значительное уменьшение органомегалии за короткий отрезок времени) и сопровождаю щихся полиорганной недостаточностью: острая почечная недостаточность (олигоанурия на фоне гиперурикемии, гиперфосфатемии, гиперкреатини немии, увеличения уровня мочевины и активности ЛДГ, гиперкалиемии), дыхательная недостаточность, объемная перегрузка, ДВС синдром.

При развитии синдрома распада опухоли во время предфазы (2— 3% больных) следует сделать перерыв в лечении и отложить начало пер вой фазы индукции до восстановления функции почек, купирования ды хательной недостаточности. Нужно провести 1—2 сеанса плазмафереза с коррекцией водно электролитных и метаболических нарушений, при необходимости — гемодиализ.

Необходимо помнить, что на фоне применения винкристина в первой фазе индукции (а также в других фазах лечения) нельзя назначать флуко назол — риск развития полинейропатии увеличивается в несколько раз.

В случае тяжелой нейропатии (боли в конечностях, запоры, атония мочевого пузыря) возможны снижение дозы винкристина до 1 мг/м2 или даже его отмена во время индукционной терапии. Необходимо связаться

скоординатором исследования.

Во время проведения индукционной фазы лечения перерывы и вре менн4ые сдвиги в терапии допустимы только в случае инфекционных ос ложнений, протекающих с фебрильной лихорадкой на фоне глубокого агранулоцитоза. Лейкопения (агранулоцитоз) и/или тромбоцитопения сами по себе не являются достаточным основанием для прерывания хи миотерапии в периоде индукции.

Если число лейкоцитов менее 1,0 × 109/л, но инфекционные осложне ния отсутствуют, терапия не прекращается.

При наличии инфекции (сепсис, тяжелая пневмония с дыхательной недостаточностью, инвазивный аспергиллез легких, лихорадка более 38,5°С) и числе лейкоцитов менее 1,0 × 109/л цитостатическая терапия прекращается, начинается постепенная отмена глюкокортикоидных гормонов. При установлении инвазивного аспергиллеза глюкокортико идная терапия прекращается сразу.

316