Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Если число лейкоцитов менее 0,5 × 109/л, но инфекционные осложне ния отсутствуют, возможно продолжение цитостатической терапии в за висимости от условий пребывания и сопроводительной терапии (необ ходимо связаться с координационным центром).

Программа индукционной химиотерапии возобновляется с того момен та, когда была прервана, при отсутствии лихорадки в течение 3 дней (за ис ключением инвазивного аспергиллеза и септического шока — для этих со стояний вариант цитостатической терапии обсуждается в разделе 14).

Профилактика и лечение инфекционных осложнений более подроб но описаны в разделе 14.

Развитие лейкопении (агранулоцитоза) без признаков тяжелой ин фекции не является основанием для отмены аспарагиназы. Коррекция условий введения аспарагиназы описана в разделе 13.

На 36 й день терапии после завершения I фазы индукции выполняют контрольную пункцию костного мозга.

По данным морфологического исследования костного мозга после I фа зы индукции констатируется наличие или отсутствие клинико гематологи ческой ремиссии. При наличии в дебюте заболевания хромосомных аберра ций необходимо также контрольное цитогенетическое исследование.

Отсутствие ремиссии на 36 й день терапии после завершения I фазы индукции является прогностическим фактором. В этом случае больного относят к группе высокого риска. Терапию по протоколу «ALL 2009» продолжают по запланированной программе, независимо от факта дос тижения ремиссии, но обязательно рассматривают возможность выпол нения больному ТКМ.

Выполнение II фазы индукции начинают через неделю после I фазы индукции при соблюдении следующих условий:

отсутствие тяжелой инфекции;

лейкоциты более 2,5 × 109/л;

гранулоциты более 750 в 1 мкл;

тромбоциты более 100 × 109/л.

Необходимо соблюдать принцип непрерывности терапии. Для этого нужна своевременная коррекция дозы меркаптопурина в зависимости от числа лейкоцитов:

Во II фазе индукции возможны перерывы в лечении, которые обу словлены развитием агранулоцитоза и инфекционных осложнений.

Если уровень лейкоцитов более 1,0 × 109/л, цитостатическая терапия прерывается только в случае неконтролируемых инфекций, угрожающих жизни (сепсис, тяжелая пневмония с дыхательной недостаточностью, инвазивный аспергиллез). В отсутствие инфекций терапия продолжает ся в полном объеме: допускается только снижение дозы меркаптопурина

317

Острые лейкозы

или отмена меркаптопурина при уровне лейкоцитов менее 1,0 × 109/л и уровне тромбоцитов менее 50 × 109/л.

Вслучае временной отмены меркаптопурина терапию аспарагиназой продолжают. В случае развития лейкопении на фоне отмены меркапто пурина продолжают также введения цитарабина. Этот период без приема меркаптопурина, но с введениями аспарагиназы и цитарабина засчиты вается в общую продолжительность лечения. Если же прекращается те рапия меркаптопурином и цитарабином, то перерыв в общую продолжи тельность лечения не засчитывается.

Коррекция условий введения аспарагиназы описана в разделе 13. Если терапия прерывалась, то программа индукции возобновляется

при восстановлении показателей периферической крови (число лейко цитов более 1,0 × 109/л, тромбоцитов — более 50 × 109/л) и отсутствии ли хорадки в течение 3 дней. Программа лечения возобновляется с того мо мента, когда была прервана.

Условия сопроводительной терапии более подробно описаны в разде ле 14.

После полностью выполненной программы индукции на 70 й день терапии вновь проводится пункция костного мозга (эта пункция выпол няется фактически перед курсом консолидации). В этот момент необхо димо повторить цитогенетическое и молекулярное исследования, для того чтобы уточнить глубину достигнутой полной ремиссии — клини ко гематологическая, цитогенетическая, молекулярная. В клиниках, проводящих мониторинг МОБ, необходимо также исследовать пунктат костного мозга на реаранжировки генов IgH и TCR.

Клинико гематологическая ремиссия констатируется при наличии в

пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток, количестве нейтро филов в периферической крови более 1,5 × 109/л, количестве тромбоци тов, равном или превышающем 100 × 109/л, при отсутствии экстрамедул лярных очагов лейкемического роста.

Всреднем у 15% больных после констатации полной клинико гема тологической ремиссии после первой фазы индукции в пунктате костно го мозга, полученном на 70 й день протокола, выявляется увеличение процента бластных клеток с 6 до 15%. В таких ситуациях рекомендуется повторная пункция костного мозга через 5—7 дней на фоне полного вос становления показателей периферической крови. При повторной пунк ции процент бластных клеток в большинстве случаев нормализуется. Ес ли процент остается повышенным, но отсутствуют все другие признаки лейкемического процесса, целесообразно выполнить еще одну пункцию костного мозга через неделю. По нашему опыту, в итоге у всех больных процент бластных клеток соответствовал нормальным параметрам. Те рапевтическая тактика у таких больных не изменяется.

Цитогенетическая ремиссия констатируется, если в пунктате костно го мозга стандартными цитогенетическими методами не выявляются ис ходные аномалии кариотипа.

Молекулярная ремиссия констатируется тогда, когда методом ПЦР (чувствительность 10–4) не определяется химерный транскрипт.

318

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Независимо от группы риска всем больным ОЛЛ в ремиссии показа но типирование сиблингов для выявления потенциальных доноров кост ного мозга.

Если после выполнения двух фаз индукции клинико гематологиче ская ремиссия не достигнута, то ОЛЛ считается резистентным и больным проводят программу, предусмотренную для резистентных форм ОЛЛ.

Перерыв в лечении между завершением индукции и началом консо лидации не предусмотрен.

Если показатели периферической крови восстановились, но у боль ного продолжают наблюдаться инфекционные осложнения, то до начала курса консолидации можно продолжить прием меркаптопурина в преж ней дозе (при необходимости с коррекцией дозы).

11. Терапевтическая тактика в ходе консолидирующего лечения

Перед началом каждого курса консолидации площадь поверхности те ла определяют вновь и соответственно пересчитывают дозы препаратов. При весе больного более 100 кг расчет доз цитостатических препаратов должен проводиться в соответствии с формулой «Идеальная масса + 10%».

Перерывов во время проведения курсов консолидации I, II и III, а также между этими курсами не предусмотрено. Начало каждого курса консолидации возможно при соблюдении следующих условий:

отсутствие тяжелой инфекции;

лейкоциты более 1,0 × 109/л;

тромбоциты более 50 × 109/л.

При проведении курса консолидации I суточная доза дексаметазона может быть снижена до 6 мг/м2 у больных старше 45 лет. Дексаметазон во время консолидирующей химиотерапии может использоваться как внут ривенно в 2 приема в день в первой половине дня, так и перорально. Доза при переходе с внутривенного введения на прием внутрь (и наоборот) не пересчитывается.

Цитостатическую терапию в рамках курса консолидации I прекраща ют при наличии инфекции (сепсис, тяжелая пневмония с дыхательной недостаточностью, инвазивный аспергиллез легких, лихорадка более 38,5°С) и числе лейкоцитов менее 1,0 × 109/л. Если число лейкоцитов ме нее 0,5 × 109/л, но инфекционные осложнения отсутствуют, терапию не прекращают.

При проведении курсов консолидации II и III обязательна своевре менная коррекция дозы меркаптопурина в зависимости от числа лейко цитов и тромбоцитов:

319

Острые лейкозы

Если число лейкоцитов более 1,0 × 109/л, цитостатическую терапию прерывают только в случае неконтролируемых инфекций, угрожающих жизни (сепсис, тяжелая певмония с дыхательной недостаточностью, ин вазивный аспергиллез).

Развитие лейкопении (агранулоцитоза) без признаков тяжелой ин фекции не является основанием для отмены аспарагиназы. В случае вре менной отмены меркаптопурина терапия аспарагиназой продолжается. Продолжают и введения цитарабина. Этот период без приема меркапто пурина, но с введениями аспарагиназы и цитарабина засчитывается в об щую продолжительность лечения. Если же прекращается терапия мер каптопурином и цитарабином, то перерыв в общую продолжительность лечения не засчитывается.

Курсы химиотерапии возобновляют при восстановлении показателей периферической крови (уровне лейкоцитов более 1,0 × 109/л, тромбоци тов — более 50 × 109/л) и отсутствии лихорадки в течение 3 дней. Про грамма лечения возобновляется с того момента, когда была прервана. Если терапия в ходе консолидирующего лечения прерывается более чем на 3 дня, необходимо обсудить это с координационным центром.

Курсы консолидации I, II и III можно ротировать между собой, если этого требует клиническое состояние больного. Ротацию курсов консо лидации необходимо обсудить с координационным центром.

При проведении консолидирующей терапии необходимо в полном объеме выполнять программу выхаживания: трансфузионная замести тельная терапия, инфузионная терапия, антибиотикотерапия. Условия сопроводительной антибактериальной терапии подробно описаны в раз деле 14.

Курсы консолидации IV и V включают в себя применение метотрекса та и цитарабина в высоких дозах. Между курсами консолидации IV и V предусмотрен перерыв длительностью 11 дней.

При проведении курсов с метотрексатом и цитарабином в высоких дозах следует увеличить объем водной нагрузки до 1,5 л/м2 в сутки.

В качестве профилактики цитарабинового конъюнктивита следует закапывать в глаза капли, содержащие глюкокортикоидные гормоны, как минимум 2 раза в день.

Введение метотрексата осуществляют в течение 24 часов. Одну пятую часть дозы вводят за 10 минут, оставшиеся 4/5 дозы вводят за 23 часа 50 минут. Введение Лейковорина осуществляют по следующей схеме: первая доза 30 мг/м2 — через 18 часов после завершения инфузии мето трексата, затем по 15 мг/м2 через 24, 30 и 36 часов после завершения ин фузии метотрексата. Эта схема рассчитана только на стандартные кон центрации метотрексата в сыворотке, поэтому для точной дозировки Лейковорина целесообразно измерять концентрацию метотрексата. При измерении уровня метотрексата в сыворотке доза и время введения Лей коворина определяются по схеме, представленной на рис. 5.

Если через 18 часов после завершения инфузии метотрексата концен трация препарата в сыворотке составляет от 1 до 5 мкмоль/л, то инфузия Лейковорина проводится согласно представленной схеме. Если же име

320