Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

тов, получающих глюкокортикоиды, кандидозный сепсис может протекать с нормальной температурой.

Острый диссеминированный кандидоз — обнаружение Candida spp. в биоптатах органов или тканей при микробиологическом или гистоло гическом исследовании у больных с кандидемией или без кандиде мии.

При выделении Candida spp. из крови у больных без нейтропении (нейтрофилов более 0,5 × 109/л) катетер необходимо удалить. У больных с нейтропенией центральный венозный катетер удаляют при подозрении на его инфицирование.

Выбор противогрибкового средства и его дозы определяется видовой принадлежностью выделенных грибов, клиническим состоянием боль ного.

Препаратами первого ряда являются эхинокандины (каспофунгин или микафунгин). Флуконазол, вориконазол назначают после получе ния результатов микробиологического исследования (идентификации возбудителя и определения его чувствительности) и улучшения клиниче ского состояния больного.

Критерии отмены противогрибковых средств при кандидемии и ост ром диссеминированном кандидозе:

полная регрессия клинических проявлений инфекции;

не менее 14 дней применения противогрибкового средства с момента последнего выделения дрожжевых грибов из крови.

По окончании лечения проводят УЗИ печени (селезенки) и офталь москопию с расширением зрачка для исключения диссеминации инфек ции.

Хронический диссеминированный кандидоз (гепатолиенальный кандидоз)

Показания к назначению противогрибковых средств:

лихорадка на фоне лечения антибиотиками, которая сохраняется при повышении количества лейкоцитов (нейтрофилов более 0,5 × 109/л); выявление множественных очагов в печени и/или селезенке разме

ром до 2 см по данным УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости.

При этой патологии возможно повышение уровня билирубина, ак тивности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз.

Лечение:

Амфотерицин В в дозе 0,6—1,0 мг/кг в сутки в течение 1—2 недель.

При улучшении клинического состояния — флуконазол по 400 мг 1 раз в сутки перорально.

При сохранении стойкой лихорадки на фоне лечения амфотерици ном В в течение 7—10 дней назначают каспофунгин до снижения тем пературы, затем — флуконазол (400 мг в сутки внутрь).

Критерии отмены противогрибковых средств:

Отсутствие очагов или их кальцификация в органах (печени и/или се лезенке).

331

Острые лейкозы

Длительность лечения составляет 3—6 месяцев.

Вторичная противогрибковая профилактика при наличии в анамнезе инвазивного кандидоза

Флуконазол, по 400 мг 1 раз в сутки перорально или внутривенно. Условия проведения вторичной противогрибковой профилактики: В течение первых 3 месяцев после окончания лечения инвазивного кандидоза.

Продолжение во время поддерживающей терапии — в течение пер вых 7 дней каждого курса поддерживающей терапии, поскольку каж дый курс включает прием глюкокортикоидов в первые 3 дня.

Лечение инвазивного аспергиллеза

Вориконазол, внутривенно по 6 мг/кг 2 раза в сутки в 1 й день, по 4 мг/кг 2 раза в сутки во 2 й и последующие дни.

При нейтропении вориконазол всегда назначают внутривенно в тече ние 3—7 дней, затем переходят на пероральный прием препарата.

Вориконазол в таблетках назначают по 200 мг 2 раза в день, но при отсутствии положительной динамики (или при возврате клиниче ских симптомов инфекции) дозу препарата увеличивают до 8 мг/кг в сутки.

При клинической и рентгенологической неэффективности лечения инвазивного аспергиллеза к вориконазолу добавляют каспофунгин. Присоединение второго препарата проводят не раньше чем через не делю применения вориконазола внутривенно.

При выявлении инвазивного аспергиллеза введение всех препаратов по протоколу прекращают. Контрольную КТ легких проводят через 1—2 недели лечения вориконазолом, далее каждые 2—3 недели. После восстановления уровня нейтрофилов возможно увеличение в размерах очагов в легких; в случае улучшения клинического состояния пациента выявленные изменения не следует расценивать как прогрессию или ре зистентное течение инвазивного аспергиллеза. При стабилизации и улучшении состояния больного можно возобновить прием меркаптопу рина (необходимо связаться с координационным центром). Полихимио терапия по протоколу возобновляется полностью при сокращении очага на 50% в сравнении с исходным объемом поражения.

Для лечения инвазивного аспергиллеза не используют амфотери цин В, включая его липидные формы, по причине низкой эффективно сти и высокой токсичности амфотерицина В при этой патологии.

Вторичная противогрибковая профилактика при наличии в анамнезе инвазивного аспергиллеза

Вориконазол, по 200 мг 2 раза в сутки перорально.

Условия проведения вторичной противогрибковой профилактики:

332

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Начало профилактики (условно) — при сокращении объема инвазии грибами в легких на 50% в сравнении с исходным поражением.

Длительность применения вориконазола составляет 3 месяца после сокращения объема поражения в легких на 50% в сравнении с исход ным.

Возобновление профилактики во время поддерживающей терапии — в течение первых 7 дней каждого курса поддерживающей терапии, поскольку каждый курс включает прием глюкокортикоидов в первые 3 дня.

Во время терапии ОЛЛ необходимо осторожно применять итракона зол и вориконазол. При использовании этих препаратов одновременно с винкристином возрастает частота развития периферической полинейро патии.

Итраконазол и вориконазол не применяют за 2 дня до и в течение 3 дней после введения винкристина. В эти дни вводят амфотерицин В в дозе 0,5 мг/кг (или липидные формы амфотерицина В, 1 мг/кг) или кас пофунгин в дозе 50 мг.

Эмпирическая противогрибковая терапия

Эмпирическая противогрибковая терапия назначается при: лихорадке неясного генеза, резистентной к терапии антибиотиками широкого спектра действия в течение 4—7 дней; рецидиве лихорадки («вторая волна»).

Препараты выбора для эмпирического лечения:

Каспофунгин, 70 мг в 1 й день, далее по 50 мг в сутки внутривенно. Показания: тяжелое соматическое состояние больного, почечная не достаточность, применение нефротоксичных препаратов во время данного эпизода инфекции, острая почечная недостаточность в анам незе, непереносимость (тяжелые токсические реакции) инфузии ам фотерицина В.

Амфотерицин В, 0,7—1 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно. Показания: стабильная гемодинамика, частота дыхательных движений не более 22—25 в минуту, отсутствие нарушений ритма сердца, нормальный уровень калия в крови, нормальный уровень креатинина в крови, от сутствие других нефротоксичных препаратов.

Вориконазол, 6 мг/кг 2 раза в сутки в 1 й день внутривенно, 3 мг/кг 2 раза в сутки во 2 й и последующие дни внутривенно, затем, в зависи мости от эффективности, переходят на таблетированную форму по 200 мг 2 раза в сутки. Показания: пневмония, которая сохраняется или появилась на фоне терапии антибиотиками широкого спектра дейст вия (антиген Aspergillus spp. — галактоманнан — при этом не выявляет ся), или выявление галактоманнана (в двух исследованиях) у больных с лихорадкой неясного генеза без пневмонии в период нейтропении.

Липидная форма амфотерицина В, 3 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно. Показания: тяжелые токсические реакции при инфузии амфотерици на В.

333

Острые лейкозы

15. Положения об исключении из исследования в ходе лечения

Если после проведения индукции (I и II фазы) у больного не достиг нута полная ремиссия, его снимают с основного протокола и проводят лечение в соответствии с программами, предусмотренными для рези стентных форм ОЛЛ (RACOD, FLAG Ida, НАМ, ALL BFM REZ и др.).

Больной может быть исключен из исследования до завершения индук ционной химиотерапии, если на ее фоне отмечается явная прогрессия за болевания, подтвержденная в течение 7—10 дней как минимум трехкрат ным исследованием крови и двукратным — костного мозга (значительное увеличение процента бластных клеток, нарастание лейкоцитоза, увеличе ние в размерах органов лимфатической системы). В указанной ситуации рекомендуется выполнить повторно цитохимическое, цитогенетическое и иммунофенотипическое исследования бластных клеток. В обязательном порядке нужно связаться с координационным центром.

Больных не исключают из исследования вследствие тяжелых, воз никших в ходе индукции или консолидации и не купируемых в течение длительного времени осложнений (в основном инфекционных), кото рые не позволяют в дальнейшем проводить интенсивное лечение в со ответствии с протоколом. После купирования всех осложнений можно возобновить программное лечение по неинтенсивному варианту. Вся информация о ходе лечения предоставляется в координационный центр.

16. Причины удлинения интервалов между курсами и основания для снятия больных с основного протокола (некупируемые тяжелые осложнения)

1.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

2.Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина бо лее 0,2 ммоль/л).

3.Печеночная недостаточность вследствие острого гепатита — как ви русного, так и токсического (уровень сывороточного билирубина бо лее 2 норм, протромбиновый индекс менее 70%). Повышение актив ности аминотрансфераз (до 10 норм) без увеличения уровня билиру бина и снижения белково синтетической функции печени не являет ся противопоказанием для продолжения химиотерапии в должные сроки.

4.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более 26—28 в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.).

5.Сепсис (некупируемая антибиотиками лихорадка свыше 38,5°С, сеп тикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики).

6.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечное, легочное, маточное, кровоизлияние в головной мозг).

7.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром, другая продуктивная симптоматика).

334