Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

3.У молодых пациентов, у которых не было тяжелых инфекционных осложнений на предшествующих этапах лечения, в качестве индук ции ремиссии и ее консолидации может использоваться программа, сочетающая цитарабин в высокой дозе с идарубицином, вводимым однократно в высокой дозе (HiDAC + High Single Dose Ida). В случае достижения ремиссии проводится еще 1 курс консолидации ремис сии по той же программе с интервалом 6—8 недель. Проведение этой программы показано в основном тем пациентам, которым в после дующем можно выполнить трансплантацию аллогенного костного мозга.

4.У больных старшей возрастной группы (старше 50 лет) при развитии раннего рецидива (исключается вариант с бурной прогрессией, лей

коцитозом) после применения программ с цитарабином в высоких дозах можно использовать цитарабин в малых дозах, по 10 мг/м2 2 раза в день подкожно в течение 28 дней. Этот протокол можно использо вать и у более молодых пациентов, если по результатам трепанобиоп сии костного мозга отмечается снижение клеточности. Если достига ется полная ремиссия, аналогичные курсы проводят в течение дли тельного времени (в течение года длительность курса составляет 28 дней с интервалом 35 дней, затем до трех лет полной ремиссии — 14 дней с интервалом 35 дней).

5.Если нет возможности проводить химиотерапию, включающую вы

сокие дозы цитарабина или антрациклиновых препаратов, рекомен дуется выполнение программы 7 + 3 с идарубицином в дозе 12 мг/м2. При достижении полной ремиссии показано рассмотрение возмож ности проведения трансплантации аллогенного костного мозга. Если этот метод лечения неприменим, выполняют еще 2 курса 7 + 3 с ида рубицином, а затем проводят поддерживающее лечение по схеме 5 + 5 (с меркаптопурином) в течение 2 лет.

6.Если больным с резистентной формой или ранним рецидивом ОМЛ проводили лечение по программе, не включающей цитарабин в высо ких дозах, то целесообразно выполнить химиотерапию по программе НАМ в качестве индукции (1 курс) и консолидации (1 курс) с интер валом 6—8 недель. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, проводят поддерживающую терапию 5 + 2 (с меркаптопурином) в те чение 2 лет.

7.У больных эритробластным вариантом ОМЛ (М6) после неэффектив ного первого курса 7 + 3 целесообразно перейти на терапию малыми дозами цитарабина. У этих пациентов вероятность достижения ре миссии на данной программе высока. Ремиссии могут быть длитель

ными. Этот метод лечения может быть особенно предпочтительным для больных старшей возрастной группы.

Всем больным в возрасте до 60 лет в хорошем соматическом статусе при наличии сиблингов необходимо провести HLA типирование. При выявлении HLA идентичного сиблинга после завершения консолида ции следует решить вопрос о возможности выполнения трансплантации родственного аллогенного костного мозга. В случае отсутствия родст

348

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

венного донора показано проведение поиска потенциальных доноров в международном регистре (Bone Marrow Donors Worldwide).

2 я линия лечения (отсутствие полной ремиссии после применения программ 1 й линии)

1.При первичнорезистентной форме ОМЛ в случае невозможности преодоления резистентности на двух этапах высокодозной индукци онной терапии нецелесообразно и далее интенсифицировать лече ние. Таким пациентам проводят терапию малыми дозами цитараби на — программа, в ряде случаев способная дать положительный эф фект. Проводят два 28 дневных курса индукции ремиссии с интерва лом 4—6 недель и два таких же курса консолидации ремиссии в случае ее достижения. Данная программа предусматривает длительную под держивающую терапию 14 дневными (чтобы избежать миелосупрес сии, требующей длительных повторных госпитализаций) курсами с интервалом 6 недель. Поддерживающую терапию проводят в течение трех лет ремиссии. При анализе результатов лечения резистентного ОМЛ малыми дозами цитарабина в ГНЦ МЗСР безрецидивная шес тилетняя выживаемость составила 18%. Этим больным проводилась длительная поддерживающая терапия.

2.При раннем рецидиве и отсутствии эффекта от программы 1 й линии лечения первичнорезистентных форм и ранних рецидивов выбор программы терапии определяется тем, какой курс проводили больно му. После терапии FLAG Ida или 7 + 3 с идарубицином в отсутствие бурного прогрессирования, когда нет галопирующего нарастания лей коцитоза, можно рекомендовать использование программы малых доз цитарабина. При отсутствии полной ремиссии после выполнения в качестве 1 й линии программы малых доз цитарабина в случае со хранного соматического статуса больного можно рекомендовать про грамму FLAG Ida.

При отсутствии ремиссии после химиотерапии 2 й линии проводят терапию сдерживания лейкоза. Используют гидроксимочевину или меркаптопурин, назначая их под контролем уровня лейкоцитов в крови.

II.Поздние рецидивы ОМЛ

Всвязи с хорошими предварительными результатами лечения больных с поздним рецидивом ОМЛ есть основания для проведения им химиотерапии по программе 7 + 3 (Ida) на этапе индукции и консо лидации. Второй курс консолидации у пациентов 60 лет и старше про

водится по программе 7 + 3 (Ida), доза идарубицина в нем снижена с 12 до 8 мг/м2. Поддерживающая терапия всем больным проводится кур сами 5 + 5 (MP) на протяжении длительного периода времени (3 года) (рис. 1). Применение трансплантационных технологий у тех пациен тов, у которых это возможно, целесообразно после завершения консо лидационного этапа.

349

Острые лейкозы

Всем больным моложе 55 лет, у которых достигнута ремиссия и нет противопоказаний для применения трансплантационных технологий, выполняется HLA типирование, если оно не было выполнено на этапе лечения впервые выявленного ОМЛ. Проводится также типирование сиблингов. Если HLA совместимых родственных доноров нет, выполня ется поиск неродственных потенциальных доноров в международном регистре доноров костного мозга (Bone Marrow Donors Worldwide).

Следует учитывать, что у многих пациентов с поздним рецидивом ОМЛ уже достигнута предельная суммарная доза даунорубицина, что требует мониторирования функции миокарда. Если после первого курса консолидации отмечалось снижение сократительной способности мио карда, то второй курс проводится без идарубицина — один только цита рабин.

В период диагностики рецидива ОМЛ всем больным проводится ди агностическая люмбальная пункция с интратекальным введением ме тотрексата, 15 мг в 6,0 мл дистиллированной воды, и цитарабина, 30 мг в 4,0 мл дистиллированной воды (число тромбоцитов крови не должно быть ниже 50,0 × 109/л, необходима коррекция коагулологических нару шений). Если цитоз спинномозговой жидкости составляет не более 5 клеток в 1 мкл (или до 15/3), то в межкурсовой период, когда нет цито пении, выполняются еще 4 интратекальных введения цитостатических препаратов (метотрексат и цитарабин) с интервалом 4—7 дней.

Если нейролейкемия диагностируется в момент первой пункции, то интратекальное лечение проводится в период индукции ремиссии, при условии высокого уровня тромбоцитов крови и компенсации коагулоло гических расстройств (высокий риск субдуральных гематом и субарах ноидальных кровоизлияний после интратекального введения цитоста тических препаратов). После нормализации содержания клеток в спин номозговой жидкости проводятся еще 5 интратекальных введений пре паратов с интервалом 5—7 дней. В последующем интратекальное введение препаратов выполняется 1 раз в 3 месяца на протяжении всего периода химиотерапии.

Рисунок 1. Дизайн лечения поздних рецидивов ОМЛ. ПР — полная ремис сия; ТКМ — трансплантация костного мозга; Ida — идарубицин; МР — мер каптопурин.

Персистирование невысокого бластоза ОМЛ

Больным, у которых наблюдается персистирование бластной популя ции клеток костного мозга от 5 до 15% и нет признаков прогрессирова

350

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

ния ОМЛ, можно провести терапию интерлейкином 2 (Ронколейкин) в дозе 2 млн ед в 1 й день, 3 млн ед во 2 й и 3 й дни, 4 млн ед в 4 й и 5 й дни. Длительность введения препарата должна быть не менее 8 часов. Следует учесть, что препараты интерлейкина 2 других фирм имеют другие режи мы дозирования. Мы приводим дозы для препарата Ронколейкин. Вве дение Ронколейкина сопровождается тяжелыми фебрильными реакция ми, артериальной гипотензией, синдромом повышенной капиллярной проницаемости, гипоальбуминемией, поэтому его предпочтительно проводить в клиниках, готовых к ведению таких пациентов. Для купиро вания ознобов используют наркотические анальгетики. Применение для коррекции гипертермического синдрома нестероидных противовоспа лительных препаратов (желательно в непрерывном внутривенном режи ме) возможно у больных с уровнем тромбоцитов в крови выше 100 × 109/л. Для коррекции артериальной гипотензии показано непре рывное введение допамина в субинотропных дозах. Необходимы наблю дение за содержанием альбумина в сыворотке и своевременная коррек ция гипоальбуминемии. Нежелательно использование глюкокортико идных гормонов для купирования реакций, однако в случае тяжелых, не купируемых другими средствами реакций возможно применение препа ратов этой группы. Курсы интерлейкина 2 проводятся 1 раз в месяц на протяжении 1—3 лет при условии отсутствия прогрессии ОМЛ.

Лечение ОЛЛ

I. Первично'резистентные формы ОЛЛ и ранние рецидивы

Частота достижения полной ремиссии при ОЛЛ, особенно среди больных моложе 30 лет, очень высокая — 85%. Поэтому если констатиру ется первичная резистентность, а на первых этапах обследования боль ного не было проведено исследование на наличие транслокации (9;22) или химерного транскрипта BCR ABL, то это выполнить необходимо. Обнаружение химерного транскрипта кардинально меняет подход к ле чению. Если диагноз Ph позитивного ОЛЛ не подтверждается, то прово дят программу терапии по следующим алгоритмам.

1 я линия лечения

Лечение рецидивов и резистентных форм ОЛЛ является очень труд ной задачей для клиницистов. В ГНЦ МЗСР на протяжении ряда лет ис пользовались следующие программы лечения рецидивов и первично ре зистентных форм ОЛЛ: RACOP (даунорубицин, промежуточные дозы цитарабина, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) и HiDexa (вы сокие дозы дексаметазона, винкристин, доксорубицин, аспарагиназа). При анализе результатов лечения ранних рецидивов и первично рези стентных форм ОЛЛ по программе RACOP были отмечены 54% ремис сий и пятилетняя безрецидивная выживаемость 20%. Это дает основания для использования подобной программы.

351